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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

La Commissione Europea (EC) ha concesso l’autorizzazione (Maggio 2014) per la commercializzazione del simeprevir da usare in combinazione con altri medicinali per il trattamento di adulti con Epatite C cronica di genotipo 1 e 4. Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tab.1)

Indicazioni

Simeprevir è stato studiato per il trattamento dell’epatite cronica C in pazienti adulti con epatopatia compensata (inclusa la cirrosi), mai sottoposti al trattamento oppure pretrattati con duplice terapia.

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica da epatite C con genotipo 1 e 4

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Inoltre il simeprevir potrà essere usato come parte di un regime antivirale ad azione diretta (DAA) completamente orale senza interferone, della durata di 12 settimane con o senza ribavirina (RBV), per pazienti di genotipo 1 o 4 che sono intolleranti o non idonei al trattamento con Interferone.

Tab. 1: Medicinali co-somministrati raccomandati e durata del trattamento della terapia

Popolazione di pazienti Trattamento Durata

Pazienti naïve al trattamento e recidivanti1 con HCV di genotipo 1 o 4

Con o senza cirrosi, che non sono co-infetti con HIV

Senza cirrosi, che sono co-infetti con HIV

simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina2

24 settimane3

Il trattamento con simeprevir deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 12 settimane di peginterferone alfa e ribavirina.

Con cirrosi, che sono co-infetti con HIV

simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina2

48 settimane3

Il trattamento con simeprevir deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina.

Pazienti precedentemente non-responder4 (inclusa risposta parziale o nulla) con HCV di genotipo 1 o 4, con o senza cirrosi, con o senza co-infezione da HIV

simeprevir + peginterferone alfa + ribavirina2

48 settimane3

Il trattamento con simeprevir deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina e somministrato per 12 settimane e seguito da ulteriori 36 settimane di peginterferone alfa e ribavirina.

Pazienti naïve al trattamento, recidivanti1 e precedentemente non-responder4 (inclusa risposta parziale o nulla) con HCV di genotipo 1 o 4, con o senza cirrosi, con o senza co-infezione da HIV

simeprevir +
sofosbuvir +/-
(+/- ribavirina)5

12 settimane6

  1. Recidivanti a seguito di trattamento precedente con interferone (pegilato o non pegilato), con o senza ribavirina
  2. Quando si prende in considerazione il trattamento con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina nei pazienti con HCV di genotipo 1a, deve essere eseguito il test per il polimorfismo NS3 Q80K prima di iniziare il trattamento
  3. Durata del trattamento raccomandata a meno che il paziente non soddisfi un criterio per l’interruzione
  4. Non-risposta dopo precedente trattamento con interferone (pegilato o non pegilato), con o senza ribavirina
  5. Simeprevir con sofosbuvir; deve essere usato solamente nei pazienti che sono intolleranti o non candidabili per la terapia con interferone e che hanno bisogno di un trattamento urgente. Ribavirina potrebbe essere aggiunta sulla base di una valutazione clinica di ogni singolo paziente. La durata del trattamento raccomandata è di 12 settimane. Su base individuale, si potrebbe considerare una durata più lunga di trattamento (fino a 24 settimane) di simeprevir con sofosbuvir (con o senza ribavirina)
  6. Non si applicano criteri di interruzione all’associazione simeprevir con sofosbuvir

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di simeprevir in Italia

Il 23 Febbraio 2015, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo del simeprevir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti sono candidabili al trattamento, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con simeprevir in gruppi di pazienti particolari

Anziani (oltre 65 anni di età)
Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di simeprevir in pazienti di età superiore a 65 anni. Non sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia di simeprevir nei pazienti con età superiore ai 75 anni. Nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose di simeprevir.

Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. È stata osservata una aumentata esposizione a simeprevir negli individui con compromissione renale grave. Simeprevir non è stato studiano nei pazienti con infezione da HCV con compromissione renale grave (clearance della creatinina sotto 30 mL/min) o patologia renale allo stadio finale, inclusi i pazienti che richiedono emodialisi. Siccome l’esposizione può essere aumentata nei pazienti con infezione da HCV con compromissione renale grave, si raccomanda cautela quando si prescrive simeprevir a questi pazienti. Per l’uso dei medicinali usati in associazione con simeprevir nei pazienti con compromissione renale, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Compromissione epatica (cirrosi scompensata)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B). L’esposizione a simeprevir è significativamente aumentata nei pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) e non è possibile formulare alcuna raccomandazione sul dosaggio in questi pazienti. Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull’efficacia di simeprevir nei pazienti con infezione da HCV e compromissione epatica moderata o grave (classe Child-Pugh B o C); pertanto è raccomandata particolare cautela quando si prescrive simeprevir ai pazienti con infezione da HCV con compromissione epatica moderata o grave. Per l’uso dei medicinali usati in associazione con simeprevir nei pazienti con cirrosi scompensata (classe Child-Pugh B o C), fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di simeprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Co-infezione da HCV/virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)
Nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 non è necessario alcun aggiustamento della dose di simeprevir. Simeprevir in associazione con peginterferone alfa e ribavirina: i pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1, indipendentemente dai precedenti trattamenti per HCV, devono essere sottoposti allo stesso regime di trattamento dei pazienti con mono-infezione da HCV; fanno eccezione i pazienti con co-infezione e affetti da cirrosi, che devono ricevere 36 settimane di trattamento con peginterferone alfa e ribavirina dopo aver completato le 12 settimane di trattamento con simeprevir, peginterferone alfa e ribavirina (durata totale del trattamento: 48 settimane).

Controindicazioni

L’efficacia di simeprevir non è stata studiata nei pazienti con HCV di genotipo 2, 3, 5 o 6; pertanto simeprevir non deve essere usato in questi pazienti.

Simeprevir non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto in associazione agli altri medicinali per il trattamento dell’epatite C.

Se gli altri medicinali usati in associazione con simeprevir per il trattamento dell’epatite C vengono definitivamente interrotti, anche la somministrazione di simeprevir deve essere interrotta. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di simeprevir nei pazienti ri-trattati dopo il fallimento di una terapia a base di un inibitore della proteasi NS3-4A del virus HCV.

Uso di simeprevir nei pazienti infetti con HCV di genotipo 1a
L’efficacia di simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina è sostanzialmente ridotta nei pazienti infetti dal virus dell’epatite C di genotipo 1a con il polimorfismo NS3 Q80K al basale rispetto ai pazienti con epatite C di genotipo 1a senza il polimorfismo Q80K. È fortemente raccomandato il test per la presenza del polimorfismo Q80K nei pazienti con HCV di genotipo 1a quando si prende in considerazione la terapia con simeprevir in associazione a peginterferone alfa e ribavirina. Devono essere considerate terapie alternative per i pazienti infetti con HCV genotipo 1a con il polimorfismo Q80K o nel caso in cui il test non sia accessibile. I dati sono troppo limitati per valutare se la presenza del polimorfismo Q80K nei pazienti con HCV di genotipo 1a riduce l’efficacia di simeprevir quando simeprevir è usato in associazione ad altri antivirali ad azione diretta contro l’HCV. Fino a quando non saranno disponibili i dati confirmatori, il test per la presenza del polimorfismo Q80K deve essere considerato prima di iniziare simeprevir in associazione a simeprevir nei pazienti infetti con HCV di genotipo 1a.

Terapia senza interferone
I regimi senza interferone con simeprevir non sono stati valutati negli studi di fase 3. Non sono stati stabiliti il regime ottimale e la durata del trattamento. La terapia senza interferone con simeprevir deve essere usata solamente nei pazienti intolleranti o non eleggibili alla terapia con interferone e che necessitano di un trattamento urgente.

Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta contro HCV
Simeprevir deve essere co-somministrato solo con altri antivirali ad azione diretta se i benefici sono considerati superiori ai rischi sulla base dei dati disponibili. Non sono disponibili dati per supportare la co-somministrazione di simeprevir e telaprevir o boceprevir. È prevedibile che questi inibitori della proteasi dell’HCV causino resistenza crociata perciò la co-somministrazione non è raccomandata.

Simeprevir in associazione a peginterferone alfa-2b
Negli studi clinici, i pazienti randomizzati a simeprevir in associazione a peginterferone alfa-2b e ribavirina hanno ottenuto percentuali di SVR12 numericamente inferiori e hanno anche mostrato breakthrough virologico e ricaduta virale più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con simeprevir in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina.

Gravidanza e contraccezione
Simeprevir deve essere usato in gravidanza o in donne in età fertile solo se i benefici giustificano i rischi. Le pazienti in età fertile devono usare una misura contraccettiva efficace. Le controindicazioni e le avvertenze relative alla gravidanza e le indicazioni sulla contraccezione applicabili ai medicinali co-somministrati sono valide anche per il trattamento in associazione con simeprevir. La ribavirina può causare difetti di nascita e/o morte del feto esposto. Di conseguenza è necessario prestare estrema cura nell’evitare eventuali gravidanze nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner femminili dei pazienti di sesso maschile.

Compromissione epatica
L’esposizione plasmatica di simeprevir è aumentata in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C). La sicurezza e l’efficacia di simeprevir non sono state studiate nei pazienti infetti da HCV con compromissione epatica moderata o grave (classe Child-Pugh B o C) o in pazienti scompensati; pertanto è raccomandata particolare cautela quando si prescrive simeprevir a questi pazienti.

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