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Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

La sicurezza e l'efficacia di simeprevir sono state valutate in studi clinici registrativi, tra cui citiamo i trials di Fase III QUEST-1 e QUEST-2 nei pazienti naïve e lo studio PROMISE nei pazienti prior relapser. Questi studi sono stati condotti su oltre 1.000 pazienti trattati nel braccio simeprevir con infezione da HCV di genotipo 1 e tutti e tre hanno raggiunto i rispettivi endpoint primari e hanno dimostrato che simeprevir in associazione a peg-interferone e ribavirina ottiene percentuali di risposta virologica significativamente superiori rispetto al regime di solo interferone e ribavirina, sia in pazienti mai trattati che recidivanti.

Un’analisi combinata degli studi QUEST-1 e QUEST-2 (785 pazienti trattati nel braccio simeprevir) ha rilevato che la SVR12 è stata raggiunta da più dell’80% dei pazienti naïve con epatite C di genotipo 1. (Tabella 2)

Inoltre, la SVR12 è stata raggiunta nell’85% dei pazienti con genotipo 1b trattati. Nei pazienti con negativizzazione dell’HCV RNA alla settimana 4 (RVR) - 82% dei pazienti 1b trattati e 72 % dei pazienti 1a trattati - la SVR12 è stata ottenuta rispettivamente nel 92% e nell’87% dei pazienti trattati.

Tabella 2: Esiti del trattamento in pazienti adulti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 (dati unificati da studi QUEST-1 e QUEST-2)

Esito del trattamento

Simeprevir N=521

% (n/N)

Placebo N=264

% (n/N)

SVR12 complessiva

80% (419/521)1

50% (132/264)

Esito nei pazienti senza SVR12

Fallimento in corso di trattamento2

8% (42/521)

33% (87/264)

Recidiva virale3

11% (51/470)

23% (39/172)

Assenza di SVR124

3% (13/521)

2% (6/264)

Simeprevir: simeprevir 150 mg per 12 settimane con peginterferone alfa-2a o -2b e ribavirina per 24 o 48 settimane;
Placebo: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a o -2b e ribavirina per 48 settimane. SVR12: risposta virologica prolungata 12 settimane dopo il termine del trattamento programmato.

  1. p <0,001
  2. Il fallimento in corso di trattamento era definito come la percentuale di pazienti con livelli di HCV RNA rilevabili confermati al termine del trattamento (inclusi anche i pazienti in condizioni tali da richiedere l’interruzione del trattamento in base alle regole specificate dal protocollo e/o con breakthrough virologico).
  3. I tassi di recidiva virale sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all’effettiva fine del trattamento. Sono inclusi 4 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR12.
  4. Pazienti per cui mancavano dei dati al momento della valutazione della SVR.

Lo studio di Fase III PROMISE (393 pazienti trattati nel braccio simeprevir), studio internazionale, in doppio cieco, randomizzato, ha valutato l’efficacia di simeprevir in associazione a peg-interferone/ribavirina in pazienti con HCV di genotipo 1 prior relapser e ha permesso di ottenere la SVR12 in circa l’80% dei pazienti trattati. Inoltre, la SVR12 è stata raggiunta in circa l’86% dei pazienti con genotipo 1b trattati.

Tabella 3: Esito del trattamento in pazienti adulti con infezione da HCV di genotipo 1 che hanno riportato recidive dopo una precedente terapia a base di interferone (studio PROMISE)

Esito del trattamento

Simeprevir N=260

% (n/N)

Placebo N=133

% (n/N)

SVR12 complessiva

79% (206/260)1

37% (49/133)

Esito nei pazienti senza SVR12

Fallimento in corso di trattamento2

3% (8/260)

27% (36/133)

Recidiva virale3

19% (46/249)

48% (45/93)

Assenza di SVR124

2% (5/260)

4% (5/133)

Simeprevir: simeprevir 150 mg per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane; Placebo: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. SVR12: risposta virologica prolungata 12 settimane dopo il termine del trattamento programmato.

  1. p <0,001
  2. Il fallimento in corso di trattamento era definito come la percentuale di pazienti con livelli di HCV RNA rilevabili confermati al termine del trattamento (inclusi anche i pazienti in condizioni tali da richiedere l’interruzione del trattamento in base alle regole specificate dal protocollo e/o con breakthrough virologico).
  3. I tassi di recidiva virale sono stati calcolati ponendo al denominatore i pazienti con HCV RNA non rilevabile all’effettiva conclusione del trattamento e con almeno una valutazione dell’HCV RNA al follow-up. Sono inclusi 5 pazienti trattati con simeprevir che hanno riportato recidive dopo SVR12.
  4. Pazienti per cui mancavano dei dati al momento della valutazione della SVR.

E’ necessario specificare che nella scheda tecnica sono inseriti i dati di efficacia derivanti dagli studi “come tali” e quindi comprensivi dei pazienti che al basale presentavano il polimorfismo Q80K e dei pazienti che alla settimana 4 presentavano valori di HCV-RNA tra 25 e 1000 UI/mL. Tutti questi pazienti erano normalmente trattati perché non era ancora ben chiaro l’impatto del polimorfismo Q80K sulla terapia triplice con simeprevir (SIM/PegIFN/R) così come i pazienti che alla settimana 4 presentavano valori di HCV RNA tra 25 e 1000 UI/mL che di fatto poco spesso raggiungevano l’SVR ma - essendo conteggiati ugualmente - impattavano negativamente sul valore finale dell’SVR.

Nella pratica clinica i pazienti con la mutazione Q80K NON possono essere trattati con una triplice simeprevir + PegIFN/R. Riportiamo quindi i dati che illustrano valori di SVR dei pazienti che alla settimana 4 hanno valori di HCV RNA < 25 UI/mL.

Nei pazienti naïve e prior relapser la risposta alla settimana 4 di trattamento con simeprevir + PR (HCV RNA < 25 UI/mL, rilevabile/non rilevabile) ha un forte valore predittivo di SVR.

Le probabilità di SVR, nei pazienti europei con HCV RNA < 25 UI/mL rilevabile/non rilevabile alla settimana 4, sono state del 92% nei naive e del 91% nei prior relapser.

Studi clinici QUEST-1 e QUEST-2 – coorte europea (paziente naive con HCV di genotipo 1)
SVR nei pazienti con HCV-RNA < 25 UI/mL alla settimana 4

Studio Clinico PROMISE – coorte europea (paziente relapser con HCV di genotipo 1)
SVR nei pazienti con HCV-RNA < 25 UI/mL alla settimana 4
e non rilevabile alla settimana 12

Il 91% dei pazienti naive ed il 94% dei pazienti prior relapser hanno ottenuto un valore di HCV RNA <25 UI/mL alla settimana 4.

Rispetto alle precedenti terapie con interferone, la terapia con simeprevir si distingue per le seguenti caratteristiche

  • Alta efficacia in associazione ad Peg-IFN e RBV in pazienti con HCV di genotipo 1 e 4;
  • Ottima tollerabilità;
  • Mono-somministrazione giornaliera;
  • Forte valore predittivo di SVR della settimana 4;
  • Ampiezza degli studi clinici (dati di efficacia e di safety in tutti i pazienti vs gruppo di controllo PR in studi in doppio cieco randomizzati);
  • Terapia triplice di sole 24 settimane totali (12 settimane di simeprevir + PR + 12 settimane di PR) nei pazienti naïve e prior relapser (inclusi i pazienti cirrotici);
  • Semplicità degli schemi di trattamento e delle stopping rules (regole di interruzione);
  • Possibilità di associazione ad altri farmaci con attività antivirale diretta, determinando percentuali di SVR molto elevate, tossicità irrilevante e breve durata di terapia (12 o 24 settimane) in tutti i pazienti trattati.

Il Genotipo 1b è quello con la maggior prevalenza in Europa ed in Italia e la terapia triplice con simeprevir permette di ottenere percentuali di SVR elevate in questi pazienti (circa il 90%)

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