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Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di sé stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.


Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

  • potenza del farmaco inadeguata
  • quantità del farmaco inadeguata
  • aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
  • resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)
  • imprevedibile insorgenza di mutazioni che rendono il farmaco inattivo su quel particolare tipo di virus

Gli studi con elbasvir/grazoprevir hanno evidenziato che:

Su soggetti trattati con regimi a base di elbasvir/grazoprevir o elbasvir/grazoprevir con o senza ribavirina in studi clinici di fase II e III sono state condotte analisi di resistenza per 50 soggetti che avevano avuto un fallimento virologico e per i quali erano disponibili dati di sequenza (6 soggetti con fallimento virologico in corso di trattamento, 44 con recidiva post-trattamento). Le sostituzioni emerse con il trattamento sono state rilevate in entrambi i bersagli farmacologici per l’HCV in 23/37 (62 %) soggetti con genotipo 1a, 1/8 (13 %) soggetti con genotipo 1b e 2/5 (40 %) soggetti con genotipo 4.

Le sostituzioni associate a resistenza agli inibitori di NS5B non influiscono sull’attività di elbasvir o grazoprevir.

In analisi aggregate su soggetti che avevano ottenuto una SVR12 o che presentavano i criteri di fallimento virologico, sono state inoltre valutate la prevalenza e l’impatto di polimorfismi di NS5A e di polimorfismi di NS3 che conferiscono una riduzione superiore a 5 volte dell’attività antivirale in vitro rispettivamente di elbasvir e grazoprevir.

L’impatto clinico a lungo termine dell’emergenza o della persistenza di virus contenenti sostituzioni associate a resistenza a elbasvir/grazoprevir non è tuttavia ancora noto.

Fallimenti
Ho fallito una terapia a base di elbasvir/grazoprevir, posso essere trattato con altri antivirali di nuova generazione?

La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, non vi sono preclusioni per l’utilizzo di inibitori non nucleosidici e nucleosidici dell’NS5B che non è bersaglio dell’azione di elbasvir/grazoprevir.

Si rimanda in ogni caso a indagini specifiche per rilevare il quadro generale delle mutazioni eventualmente presenti per poter decidere assieme al medico l’opportunità di un ritrattamento appropriato.

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