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Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir (co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR/GZR) o elbasvir/grazoprevir (co-somministrati come agenti singoli; EBR/GZR) sono state valutate in 8 studi clinici su circa 2.000 soggetti. (Tabella 2)

Tabella 2: studi condotti con elbasvir/grazoprevir

Studio

Popolazione

Bracci dello studio e durata
(num di pazienti trattati)

C-EDGE TN (in doppio cieco) GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi EBR/GZR* per 12 settimane (N=316)
· Placebo per 12 settimane (N=105)
C-EDGE COINFECTION (in aperto) GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Co-infezione da HCV/HIV-1 EBR/GZR per 12 settimane (N=218)
C-SURFER (in doppio cieco) GT 1 TN o TE con o senza cirrosi Malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) EBR*/GZR* per 12 settimane (N=122)
· Placebo per 12 settimane (N=113)
C-WORTHY
(in aperto)
GT 1, 3 TN con o senza cirrosi TE non responder con o senza cirrosi TN con co-infezione da HCV/HIV-1 senza cirrosi EBR*/GZR* per 8, 12 o 18 settimane (N=31, 136 e 63, rispettivamente)
· EBR* / GZR* + RBV† per 8, 12 o 18 settimane (N=60, 152 e 65, rispettivamente)
C-SCAPE
(in aperto)
GT 4, 6 TN senza cirrosi EBR* / GZR* per 12 settimane (N=14)
· EBR* / GZR* + RBV† per 12 settimane (N=14)
C-EDGE TE (in aperto) GT 1, 4, 6 TE con o senza cirrosi e con o senza co-infezione da HCV/HIV-1 EBR/GZR per 12 o 16 settimane (N=105 e 105, rispettivamente)
· EBR/GZR + RBV† per 12 o 16 settimane (N=104 e 106, rispettivamente)
C-SALVAGE (in aperto) GT 1 TE con regime contenente inibitore della proteasi dell’HCV‡ con o senza cirrosi EBR* / GZR* + RBV† per 12 settimane (N=79)
C-EDGE COSTAR (doppio cieco) GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Terapia con agonisti oppiacei EBR/GZR per 12 settimane (N=201)
· Placebo per 12 settimane (N=100)

GT = genotipo
TN = naïve al trattamento
TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranza a terapia pregressa)
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = co-somministrati come una combinazione a dose fissa; EBR + GZR = co-somministrati come agenti singoli separati
† RBV è stata somministrata a una dose quotidiana totale di 800-1.400 mg in base al peso (vedere paragrafo 4.2)
‡ Fallimento di trattamento precedente con boceprevir, telaprevir o simeprevir in associazione a peg-IFN + RBV

L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL eccetto negli studi C-WORTHY e C-SCAPE [HCV RNA di 25 UI/mL]) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR 12).

Negli altri soggetti con infezione di genotipo 1b/1, l’età mediana era di 55 anni (range: da 22 a 82); il 61 % era di sesso maschile; il 60 % era di razza bianca; il 20 % era di razza nera o afroamericana; il 6 % era di razza ispanica o latina; l’82 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 18 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 26 kg/m2 ; il 64 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22% era affetto da cirrosi; il 71 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 18% aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1b trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR per 12 settimane (N=312)

SVR complessiva

96% (301/312)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento*
Recidiva
Altro **

0% (0/312)
1% (4/312)
2% (7/312)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico
Cirrotico

95% (232/243)
100% (69/69)

*Include soggetti con breakthrough virologico
**Altro include i soggetti che hanno interrotto per evento avverso, i soggetti persi al follow-up o i soggetti ritiratisi

Nei soggetti con infezione di genotipo 1a, l’età mediana era di 54 anni (range: da 19 a 76); il 71 % era di sesso maschile; il 71 % era di razza bianca; il 22 % era di razza nera o afroamericana; il 9 % era di razza ispanica o latina; il 74 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 26% era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 27 kg/m2 ; il 75 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 23% era affetto da cirrosi; il 72 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 30 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 1a trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 4

Tabella 4

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR 12 settimane N=519

EBR con GZR 16 settimane N=58

SVR complessiva

93% (483/519)

95% (55/58)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento
Recidiva
Altro

1% (3/519)
4% (23/519)
2% (10/519)

0% (0/58)
0% (0/58)
5% (3/58)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico
Cirrotico

93% (379/408)
94% (104/11)

92% (33/36)
100% (22/22)

SVR per la presenza al basale di polimorfismi NS5A associati a resistenza

Assente
Presente

97% (464/476)
53% (16/30)

100% (51/51)
100% (4/4)

SVR per HCV-RNA al basale

≤ 800.000 UI/ml
≥ 800.000 UI/ml

98% (135/138)
91% (348/381)

100% (9/9)
94% (46/49)


Nei soggetti con infezione di genotipo 4, l’età mediana era di 51 anni (range: da 28 a 75); il 66 % era di sesso maschile; l’88 % era di razza bianca; l’8 % era di razza nera o afroamericana; l’11 % era di razza ispanica o latina; il 77 % era costituito da soggetti naïve al trattamento; il 23 % era costituito da soggetti con esperienza di trattamento; l’indice di massa corporea medio era di 25 kg/m2 ; il 56 % aveva livelli di HCV RNA al basale superiori a 800.000 UI/mL; il 22 % era affetto da cirrosi; il 73 % aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); il 40 % aveva una co-infezione da HCV/HIV-1.

I risultati del trattamento nei soggetti con infezione di genotipo 4 trattati con elbasvir/grazoprevir per 12 settimane o elbasvir/grazoprevir con ribavirina per 16 settimane sono riportati nella Tabella 5

Tabella 5

Caratteristiche al basale

SVR

EBR con GZR 12 settimane N=519

EBR con GZR 16 settimane N=58

SVR complessiva

94% (61/65)

100% (8/8)

Risultati nei soggetti senza SVR

Fallimento virologico durante il trattamento
Recidiva*
Altro

0% (0/65)
3% (2/65)
3% (2/65)

0% (0/8)
0% (0/8)
0% (0/8)

SVR in base allo stato cirrotico

Non-cirrotico
Cirrotico

96% (51/53)
83% (10/12)

100% (4/4)
100% (4/4)

SVR per HCV-RNA al basale

≤ 800.000 UI/ml
≥ 800.000 UI/ml

93% (27/29)
94% (34/36)

100% (3/3)
100% (5/5)

*Entrambi i soggetti con recidiva avevano al basale livelli di HCV-RNA > 800.000 UI/ml


Studio clinico in soggetti naïve al trattamento, con o senza cirrosi, con genotipo 1, 4 e 6 (C-EDGE TN)

Lo studio ha valutato l’efficacia ed il profilo di sicurezza di elbasvir/grazoprevir in pazienti con Genotipo 1, 4 e 6, con e senza cirrosi, naïve al trattamento. I risultati dello studio hanno mostrato alti tassi di SVR12 in tutti e tre i genotipi, un alto tasso di successo pari al 97.1% anche nei pazienti cirrotici; i tassi di fallimento maggiori sono stati registrati nei pazienti con RAV preesistenti e con genotipo 1a.


Studio di fase 3 su pazienti con GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi e Co-infezione da HCV/HIV-1, C-EDGE Co-infection

Lo studio C-EDGE che ha esaminato l'efficacia e la sicurezza della combinazione a dose fissa di elbasvir/grazoprevir per 12 settimane su 218 pazienti naïve con HCV GT1, 4 o 6, con o senza cirrosi (16,17). I pazienti erano co-infetti HIV-1, con ART con CD4 +> 500 cellule / mm3 e HIV RNA <50.000 copie / ml o stabile su ART per ≥8 settimane e CD4 +> 200 cellule / mm3 e non rilevabili di HIV RNA. Terapia antiretrovirale (ART) inclusa tenofovir o abacavir, e sia di emtricitabina lamivudina più raltegravir, Dolutegravir o rilpivirina. I risultati dello studio sono mostrati in figura.


Studio clinico in soggetti con malattia renale cronica in stadio avanzato con infezione da CHC di genotipo 1 - (C-SURFER)

Nello studio C-SURFER, è stata indagata l’efficacia e la sicurezza di un trattamento a base di elbasvir/grazoprevir in soggetti con HCV e con malattia renale avanzata (CrCl<30 mL/min), inclusi pazienti in emodialisi; l’SVR12 è stata ottenuta nel 94 % (115/122) dei soggetti trattati con EBR + GZR per 12 settimane.


Studio clinico di fase 2 su pazienti con GT 1, 3 TN con o senza cirrosi, TE non responder con o senza cirrosi, TN con co-infezione da HCV/HIV-1 senza cirrosi, C-WORTHY

Lo studio ha indagato l’efficacia e la sicurezza di un regime di 12 settimane a base di elbasvir/grazoprevir con o senza RBV, su pazienti monoinfetti e coinfetti HIV/HCV con genotipo 1. I risultati hanno dimostrato l’alta efficacia del regime di trattamento, con un tasso di fallimento pari al 4% complessivamente (mono- e co-infetti), supportando la prosecuzione delle indagini con studi di fase 3.


Studio clinico di fase 2 su pazienti con GT 4, 6 TN senza cirrosi, C-SCAPE

Lo studio ha indagato l’efficacia e la sicurezza di un regime di trattamento di 12 settimane con elbasvir/grazoprevir con o senza ribavirina, su pazienti con HCV di genotipo 2, 4, 5 e 6. I risultati hanno dimostrato che un regime di 12 settimane con elbasvir/grazoprevir con o senza RBV è altamente efficace in pazienti con GT4 e GT6, non cirrotici e naïve al trattamento; nei pazienti con GT6 l’aggiunta di RBV rende il trattamento più efficace e che il regime.


Studio clinico di fase 3 su pazienti con GT 1, 4, 6 TE con o senza cirrosi e con o senza co-infezione da HCV/HIV-1, C-EDGE TE

Lo studio ha indagato l’efficacia e la sicurezza di un regime di 12 o 16 settimane di elbasvir/grazoprevir, con o senza ribavirina, in pazienti con precedente fallimento di una terapia a base di peg-INF e RBV, con genotipo 1, 4 e 6, anche con cirrosi compensata (esclusi pazienti con episodi di scompenso o di HCC).
I risultati hanno mostrato tassi di successo del 100% in pazienti con GT1b indipendentemente dalla storia di fallimento a precedente trattamento, con un regime di 12 settimane di elbasvir/grazoprevir senza RBV; un regime di 16 settimane con l’aggiunta di RBV inoltre si è dimostrata efficace sul 100% dei pazienti indipendentemente dallo stato di cirrosi o storia di trattamenti precedenti.


Studio clinico di fase 2 su pazienti con GT 1 TE con regime contenente inibitore della proteasi dell’HCV con o senza cirrosi, C-SALVAGE

Lo studio ha indagato l’efficacia e la sicurezza di un regime di trattamento a base di elbasvir/grazoprevir + ribavirina in soggetti con GT1 con precedente fallimento di una terapia a base di DAA. I risultati hanno dimostrato come un trattamento di 12 settimane con elbasvir/grazoprevir+RBV rappresenti una nuova opzione di trattamento per pazienti che abbiano precedentemente fallito una terapia triplice contenenti DAA e/o a base di un Inibitore delle Proteasi (simeprevir, boceprevir o telaprevir).


Studio clinico di fase 3 su pazienti con GT 1, 4, 6 TN con o senza cirrosi Terapia con agonisti oppiacei, C-EDGE CO-STAR

Lo studio C-EDGE COSTAR che è uno studio di Fase 3 del processo di valutazione dell'efficacia e della sicurezza di elbasvir/grazoprevir nel trattamento di pazienti naïve con GT 1/4/6 ± cirrosi che ricevono terapia con oppioidi agonisti (OAT) (metadone o buprenorfina).
L'uso di droghe è stato monitorato da screening di stupefacenti nelle urine, ma non rappresentava un criterio di esclusione. 301 pazienti sono stati randomizzati (età media 47 anni; 76% maschi, 12% nero; 76% GT1a; 21% cirrotici, il 7% l'HIV).

Il 99% (199/201) ha completato 12 settimane di trattamento, nonostante il 79% mostrasse uso di droghe (anfetamine 16%, benzodiazepine 39%, 40% cannabinoidi, cocaina il 19%, e gli oppioidi 41%) durante il trattamento. Sono illustrati di seguito in figura i tassi SVR12 per il set completo di analisi.

Nel complesso buoni tassi di guarigione sono stati ottenuti per GT 1 e 4. Troppi pochi pazienti sono stati inclusi con il genotipo 6 per consentire ulteriori conclusioni.
Gli alti tassi di SVR permettono anche di concludere che i pazienti che continuano a iniettare droghe durante la terapia con agonisti oppioidi non devono essere esclusi dalla terapia per l’HCV in quanto la loro possibilità di SVR è paragonabile a quella di altri gruppi di pazienti.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con elbasvir/grazoprevir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica.

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