Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Elbasvir/grazoprevir sono stati studiati sui virus dell'epatite C (HCV) con genotipo 1 e 4.

Nel luglio 2016, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di elbasvir/grazoprevir. Leggi le indicazioni terapeutiche (Tabella 1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica C con genotipo 1 e 4

che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con elbasvir/grazoprevir e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Popolazione di pazienti	Trattamento	Durata
Pazienti con Genotipo 1a senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA)	elbasvir/grazoprevir	12 settimane 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento
Pazienti con Genotipo 1b senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA)	elbasvir/grazoprevir	12 settimane
Pazienti con Genotipo 4 senza cirrosi o con cirrosi compensata (solo Child-PughA)	elbasvir/grazoprevir	12 settimane 16 settimane più ribavirina* deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/ml al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento

* A Negli studi clinici, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte.

Per il dosaggio della Ribavirina, fare riferimento alle indicazioni contenute nel foglietto illustrativo della Ribavirina.

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di elbasvir/grazoprevir in Italia

Il 25/01/2017, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di elbasvir/grazoprevir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti con Genotipo 1 e 4, senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child Pugh A) sono candidabili al trattamento con elbasvir/grazoprevir, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017.

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
Operatori sanitari infetti.
Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia)	ISHAK (con biopsia)	FIBROSCAN*
F0	S0	< 5 kPa
F1	S1	< 7 kPa
F2	S2, S3	Fino a 9.9 kPa
F3	S4, S5	≥ 10 kPa
F4	S6	≥ 13 kPa

Trattamento con elbasvir/grazoprevir in gruppi di pazienti particolari

Anziani
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti anziani.

Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD)
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale).

Compromissione epatica
Non sono richiesti aggiustamenti della dose di elbasvir/grazoprevir nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Elbasvir/grazoprevir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C). La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh B o C).

La co-somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina.
La co-somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina-P (P-gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

L’efficacia di elbasvir/grazoprevir non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. elbasvir/grazoprevir non è raccomandato nei pazienti infettati da questi genotipi.

Aumenti dell’ALT
La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlato all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con elbasvir/grazoprevir con o senza ribavirina, < 1 % dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN). Percentuali più elevate di aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2 % [11/652]), negli asiatici (2 % [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2 % [3/187]). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente.

Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento.

Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci.
La sospensione di elbasvir/grazoprevir deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori 10 volte superiori all’ULN.
L’uso di elbasvir/grazoprevir deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR).

Ritrattamento
L’efficacia di elbasvir/grazoprevir nei pazienti precedentemente esposti a elbasvir/grazoprevir o a medicinali appartenenti alle medesime classi di elbasvir/grazoprevir (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata. Tuttavia, in Italia è stato autorizzato per il ritrattamento la terapia a base di sofosbuvir + elbasvir/grazoprevir, su pazienti con Gt1 e 4 e precedente fallimento a terapia a base di DAA.

Interazioni con altri medicinali
La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir.
La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir e di induttori del CYP3A o della P-gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir. L’uso concomitante di elbasvir/grazoprevir e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co-somministrazione non è raccomandata.

Co-infezione da HCV/HBV (virus dell’epatite B)
La sicurezza e l’efficacia di elbasvir/grazoprevir non sono state studiate in pazienti con co-infezione da HCV/HBV.

Popolazione pediatrica
Elbasvir/grazoprevir non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.