I nuovi sistemi non invasivi per misurare la fibrosi epatica

Pregi, difetti, e confronto diretto con la biopsia epatica

Dott.ssa Barbara COCO

Dirigente Medico I Livello
U.O. Epatologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Via Paradisa , 2 - 56124 Pisa

Tel: 050.996857

Il fatto di essere portatori del virus dell’epatite C (HCV) non è una ragione sufficiente per dover intraprendere una terapia antivirale. È infatti noto dagli studi di storia naturale che non tutti i portatori di infezione cronica da HCV presentano una malattia di fegato evolutiva. Per valutare l’entità della malattia di fegato è necessario conoscere il grado della necro-infiammazione e lo stadio della fibrosi intraepatiche che misurano rispettivamente l’entità dell’infiammazione e dei fenomeni cicatriziali del tessuto del fegato. Tanto più importante è la necro-infiammazione e tanto maggiori sono le “cicatrici”, tanto più è compromesso il fegato. Questa informazione è essenziale per distinguere la malattia epatica in lieve, moderata o grave e per valutare le più adeguate decisioni terapeutiche.
L’esame che consente di stabilire con precisione il grado di necro-infiammazione e lo stadio di fibrosi della malattia del fegato è la biopsia epatica, un esame invasivo che però non è possibile ripetere frequentemente e non può essere eseguito in tutti i pazienti. La misura del livello delle transaminasi è un indice di necro-infiammazione intraepatica e viene utilizzata come misura indiretta e non invasiva del grado di infiammazione. Negli ultimi anni, sono stati messi a punto anche alcuni strumenti non invasivi di valutazione della fibrosi.
Ma quanto sono accurati ed affidabili questi nuovi strumenti di valutazione per misurare la fibrosi epatica?
Ne parliamo con la dott.ssa Barbara Coco, esperta di questa specifica materia.

Dott.ssa Coco, può spiegare prima di tutto la differenza tra l’infezione da HCV e la malattia che può svilupparsi?
L’infezione da HCV è diffusa nel nostro paese che purtroppo conta uno dei più elevati tassi di prevalenza in Europa. E’ tuttavia da rilevare che non tutti coloro che contraggono l’infezione sono destinati a sviluppare un’epatite cronica che evolverà in cirrosi epatica, con le sue complicanze tra cui il tumore di fegato. La percentuale di portatori cronici di HCV che svilupperà una malattia di fegato importante, tale da condizionare la qualità di vita e ridurre sopravvivenza, è minoritaria e stimabile in circa il 20 - 30%. Il tempo di evoluzione della malattia in cirrosi varia da soggetto a soggetto ed è generalmente nell’ordine di decenni. La velocità di progressione è più rapida se sono presenti anche diabete, sovrappeso, introduzione eccessiva di bevande alcoliche o co-infezioni da parte di altri virus epatitici (esempio. Infezione da virus dell’epatite B, HBV). Inoltre , il mantenimento dell’infezione crea una continua stimolazione al sistema immunitario che può favorire lo sviluppo di malattie extra-epatiche, quali diversi tipi di patologie autoimmuni, reumatologiche e linfomi. Guarire l’epatite C eliminando definitivamente l’infezione da HCV è possibile grazie ai farmaci attualmente disponibili (Interferone e la Ribavirina) e la guarigione prima che la malattia sia evoluta in cirrosi, restituisce al paziente un fegato normale ed un’aspettativa di vita uguale a quella di un soggetto con fegato sano (a meno che non siano anche presenti altre cause di malattia epatica). La guarigione dall’epatite C e l’eliminazione dell’infezione sono utili anche nel caso in cui si sia già instaurata una cirrosi (ma il fegato mantenga ancora una buona funzionalità): si riduce in modo significativo il rischio di insufficienza epatica e di scompenso anche se non si azzera del tutto il rischio di epatocarcinoma. L’attuale trattamento dell’epatite C, risulta efficace nel 50-95% dei casi in funzione delle diverse caratteristiche genetiche del paziente, del virus infettante e dei cofattori di malattia, ma la terapia è gravata da effetti collaterali non trascurabili e non tutti possono sostenerla. Nei prossimi anni la possibilità di successo crescerà ancora, grazie alla disponibilità di nuovi farmaci antivirali che saranno utilizzati in combinazione con interferone e ribavirina e permetteranno una migliore efficacia ed una riduzione della durata della cura.

Come facciamo a capire se un paziente affetto da epatite C è candidato a sviluppare una malattia epatica grave?
Il rischio di sviluppare una malattia epatica grave e - conseguentemente di incorrere nelle sue complicanze - è legata a caratteristiche del virus e del soggetto ospite. Tra le caratteristiche del virus sono da considerare: il genotipo virale e la quantità di virus circolante nel sangue. Tra le caratteristiche dell’ospite: a) il sesso (la malattia ha un decorso più rapido nei maschi e nelle donne in età post-menopausale); l’età al momento dell’infezione (avere acquisito il virus in età infantile associa ad una malattia più lieve); l’eterogeneità genetica (ci sono dei geni che regolano la sensibilità all’interferone); la presenza di altre cause di danno epatico (come detto sopra). La “sfida” dell’epatologo è quella di individuare i soggetti che hanno un maggior rischio di evoluzione della malattia e, quindi, di intervenire con il trattamento “solo” solo su questi soggetti e, possibilmente, “ al momento giusto” ovvero prima che l’epatite si trasformi in cirrosi.

Quali sono gli esami attraverso i quali il medico epatologo può valutare se un paziente è a rischio di cirrosi?
L’elemento più significativo ed indicativo dell’evoluzione della malattia di fegato è lo stadio della fibrosi, ovvero delle cicatrici, esito dell’infiammazione cronica. La fibrosi ingravescente causa nel tempo un sovvertimento completo nella struttura del fegato, la “cirrosi”. Sino a qualche anno fà non esistevano esami non invasivi alternativi alla biopsia epatica per la valutazione dell’entità della fibrosi epatica. Recentemente sono state introdotte nella pratica clinica alcune metodiche non invasive che correlano con lo stadio di fibrosi, come alcune combinazioni di test sierologici (Fibro-Acti test, APRI, Acido Ialuronico e altri marcatori bioumorali del collagene) e l’elastometria epatica.

Quali sono i vantaggi di una biopsia epatica?
La biopsia epatica è una tecnica invasiva che sebbene non particolarmente rischiosa (il rischio di complicanze, quali soprattutto l’emorragia, si è estremamente ridotto da quando viene eseguita sotto controllo ecografico, a meno del 1 per 1000), non può essere ripetuta frequentemente. Essa però garantisce la precisa caratterizzazione qualitativa e quantitativa del danno epatico, consentendo anche di valutare la presenza e l’entità di cofattori di danno (per esempio la steatosi, l’accumulo di Ferro o i segni di autoimmunità) che possono contribuire ad accelerare la progressione del danno e possono condizionare l’esito del trattamento.

Può spiegare più in dettaglio?
Nel caso delle epatiti virali, l’istopatologo è chiamato ad effettuare un’analisi qualitativa e quantitativa del danno, stadiando la fibrosi e graduando l’infiammazione. L’assenza di fibrosi o la presenza di fibrosi lieve consente generalmente di rassicurare il paziente: la sua malattia non è grave; il trattamento può non essere strettamente necessario o comunque non è urgente. Al contrario, la presenza di una fibrosi significativa pone la necessità di un intervento terapeutico. Tuttavia, non è infrequente osservare soggetti che pur avendo una fibrosi di scarsa rilevanza clinica (F0 o F1), mostrano all’esame istologico una severa attività infiammatoria e/o caratteristiche delle cellule infiammatorie che lasciano presagire una più veloce evoluzione. In tali circostanze, un intervento terapeutico può essere indicato, anche in assenza di una significativa fibrosi, per prevenire l’evoluzione in cirrosi. In presenza di più cause di danno epatico, la biopsia epatica può consentire di meglio definire ed attribuire il ruolo patogenetico a ciascuno dei diversi agenti, permettendo all’epatologo di stabilire una strategia terapeutica e le priorità di intervento. Infine, la biopsia epatica è l’unico esame in grado di caratterizzare malattie epatiche non virali, quali le malattie dei piccoli dotti biliari o la steatosi associata a danno infiammatorio (steato-epatite).

Quali sono, invece, gli svantaggi?
Come detto, la biopsia epatica è comunque un esame invasivo e non adatta al controllo frequente delle condizioni del fegato. I limiti tecnici principali sono rappresentati dall’adeguatezza del campione bioptico (le dimensioni del frustolo cilindrico non devono essere inferiori a 1,5-2 cm di lunghezza e 1.2 mm di diametro) e dalla competenza dell’istologo.

Negli ultimi anni si è diffuso presso numerosi centri specializzati l’utilizzo del FIBROSCAN. Ci può spiegare come funziona questo strumento? (foto]

Il FibroScan (brevettato da un gruppo francese per saggiare la consistenza del formaggio Camembert!) è un apparecchio molto simile ad un ecografo, che attraverso una sonda, poggiata sulla parete toracica, tra gli spazi intercostali, invia al fegato delle onde elastiche. La velocità di propagazione di queste onde attraverso il tessuto epatico viene elaborata da un calcolatore, che fornisce in tempo reale una stima quantitativa dell’elasticità/rigidità del fegato. L’esame è indolore, dura circa 5-10 minuti e deve essere preceduto da una valutazione ecografica, mirata a verificare che lungo la traiettoria delle onde elastiche non vi siano dei vasi sanguigni o la colecisti, in quanto queste strutture potrebbero influenzare la specificità del segnale. L’elasticità del fegato è direttamente correlata allo stadio della fibrosi e per questa ragione lo strumento ha preso il nome di Fibroscan ed è stato proposto come tecnica per la misurazione indiretta, non invasiva della fibrosi epatica.

Quanto è affidabile questo strumento?
Sin dalle sue prime applicazioni il FibroScan si è dimostrato una metodica di semplice esecuzione, facilmente ripetibile e con minima variabilità legata all’esecutore. I primi studi con la metodica sono stati condotti su soggetti affetti da Epatite C e tutti gli utilizzatori, noi compresi, hanno dimostrato una buona correlazione tra i valori di elastometria e la fibrosi determinata con la biopsia epatica. In particolare, è stato osservato come valori di elastometria < 7 KPa possano escludere la presenza di una fibrosi significativa (cioè superiore ad F2 secondo lo score Metavir della biopsia epatica), mentre valori > 13 kPa siano indicativi di una verosimile cirrosi. Valori di Fibroscan compresi tra 7 e 13 kPa, generalmente si associano ad una malattia con fibrosi intermedia, tuttavia in simili condizioni l’accuratezza del test è minore. L’applicazione più diffusa di questa metodica ha inoltre portato a chiarire alcuni aspetti cruciali della tecnica e le relazioni dell’elasticità epatica con altre caratteristiche del fegato.

Potrebbe chiarirci quali?
Primo tra tutti si è capito che il FibroScan, misurando l’elasticità del tessuto epatico, non fornisce solo una misura indiretta, esclusiva della fibrosi epatica, ma rileva un parametro più complesso. L’elasticità è infatti influenzata soprattutto dalle cicatrici e dalla fibrosi, ma è espressione anche del grado d’infiammazione presente nell’organo. Tale importante acquisizione è scaturita da una nostra iniziale osservazione su soggetti con epatite acuta (quindi senza fibrosi nel fegato, ma con spiccata infiammazione) e su soggetti con epatite cronica B lieve (fibrosi F1 all’istologia), ma con severe esacerbazioni dell’infiammazione segnalate indirettamente dall’elevazione delle transaminasi. Tali pazienti presentavano valori di FibroScan particolarmente alti durante la fase di acuzie epatitica, comparabili a quelli di un soggetto cirrotico, che tendevano poi a ridursi spontaneamente, seguendo l’andamento delle transaminasi, quando la malattia guariva (nel caso dell’epatite acuta) o andava in remissione in caso di esacerbazione acuta in portatori cronici (la figura, mostra uno di questi casi).
Allo stesso modo, soggetti con cirrosi, sottoposti ad un trattamento antivirale efficace, a seguito della progressiva riduzione dell’attività infiammatoria epatica mostravano una progressiva e significativa riduzione dei valori di FibroScan, fino a raggiungere valori equiparabili a quelli dei soggetti sani (sebbene persistessero i segni della cirrosi all’esame istologico o ecografico). Si è poi osservato, come i livelli di elasticità misurati dal FibroScan possano variare in funzione della causa di malattia e ciò in considerazione della diversa distribuzione delle cicatrici epatiche nelle diverse malattie (virali, da alcol, steatosi …). Tutto ciò ha delle importanti ripercussioni nella pratica clinica: la singola determinazione dell’elasticità con il FibroScan va infatti correlata ad altre informazioni sulla malattia epatica, quali il livello di transaminasi, la causa della malattia ed ancora i trattamenti in corso o pregressi. Dobbiamo pensare al FibroScan, come alla tessera di un mosaico diagnostico che insieme alle altre tessere (transaminasi, ecografia, etc…), consente all’epatologo di comporre l’immagine del fegato del paziente.

Il Fibroscan ha delle limitazioni/controindicazioni o può essere eseguito su tutti i pazienti?
Il FibroScan non può essere eseguito in soggetti con ascite (ma in questo caso la diagnosi di cirrosi è già clinica) e nelle donne in gravidanza. E’ di difficile esecuzione in soggetti con importante sovrappeso (obesi) e con spazi intercostali stretti. A tal fine sono state recentemente predisposte delle sonde particolari, per soggetti obesi e per bambini. E’ preferibile eseguire il test dopo un periodo di digiuno di circa 6 ore, in quanto le modificazioni del flusso sanguigno nel fegato, indotte dal pasto possono modificare (almeno in alcuni pazienti) l’elasticità dell’organo. Un recente studio francese, condotto su una casistica di pazienti molto numerosa, ha sottolineato come, sebbene la tecnica sia di facile esecuzione, un’adeguata formazione ed esperienza dell’operatore garantiscono una migliore attendibilità del risultato.

Alla luce di queste considerazioni, quando e come Lei utilizza il FibroScan nella Sua pratica clinica in un soggetto con epatite?
Il FibroScan è un esame sicuramente prezioso nella gestione clinica del soggetto epatopatico. Nella fase di inquadramento diagnostico, il rilievo di valori di FibroScan < 5 kPa mi induce a tranquillizzare il paziente: verosimilmente la sua malattia non è grave; ciò nonostante è necessario completare la valutazione clinica e di laboratorio. Al contrario, il rilievo di valori > 12-13 kPa pone il sospetto clinico di un danno epatico evoluto (cirrosi) o di un episodio necroinfiammatorio recente o in corso, con rischio di evoluzione. Ciò impone l’urgenza di completare l’inquadramento diagnostico e di instaurare un trattamento, ove necessario. Nel soggetto con valori di FibroScan intermedi (tra 5 e 12 kPa) è necessario considerare l’opportunità di controlli ripetuti nel tempo e considerare l’opportunità di eseguire una biopsia epatica, per una migliore caratterizzazione del danno (non potendosi escludere una tendenza all’evoluzione fibrotica in certi casi di bassi livelli di elasticità). Nella fase di monitoraggio, sia del paziente non trattato che del paziente in trattamento, le variazioni di FibroScan forniscono degli importanti elementi per misurare il rischio di progressione della malattia e il grado di risposta alla terapia.

Oltre al Fibroscan esistono, ad oggi, altri sistemi di valutazione del danno epatico diversi dalla biopsia epatica e quanto sono affidabili?
Numerosi marcatori bioumorali, espressione della formazione del tessuto fibrotico/cicatriziale nel fegato, sono stati valutati nel corso di questi anni (citochine, fattori di crescita, glico-proteine), ma nessuno ha trovato sinora applicazione nella pratica clinica. Più recentemente, un gruppo francese coordinato dal prof Poynard ha messo a punto un test denominato Fibro-Acti Test che utilizzando alcuni test biochimici (bilirubina, aptoglobina ..) e mediante una loro elaborazione matematica, ha mostrato una buona accuratezza diagnostica nella determinazione della fibrosi. La diffusione di tale test è limitata dalla minore riproducibilità in differenti laboratori e dai costi. Test quali il dosaggio sierico dell’Acido Ialuronico o il calcolo del rapporto AST/piastrine (APRI) sono più efficaci nella diagnosi di cirrosi, meno nella caratterizzazione delle epatiti virali.

Questi nuovi sistemi, Fibroscan compreso, hanno ricevuto una validazione ufficiale da parte della comunità scientifica? In altre parole, un paziente può accedere a questi esami con l’esenzione del ticket?
Il FibroScan è sicuramente la metodica che ha trovato un più largo consenso nella Comunità scientifica e che trova oggi la più larga applicazione in Europa (è meno diffuso negli Stati Uniti probabilmente in relazione alla politica di marketing seguita dalla ditta produttrice, nonchè all’alta prevalenza dell’obesità in quel paese). Sebbene la sua validità sia ampiamente comprovata dagli studi pubblicati in letteratura, purtroppo, ad oggi, non è stato ancora riconosciuto nei tariffari regionali. Talune amministrazioni per ovviare alla carenza normativa lo equiparano erroneamente ad un’ecografia dell’addome superiore, sovrastimandone il costo, mentre in altri casi il rimborso del test non è nemmeno previsto e il paziente è costretto a pagarlo.