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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Sofosbuvir/velpatasvir sono stati studiati sui virus dell'epatite C (HCV) con genotipo da 1 a 6.

Nel luglio 2016, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di sofosbuvir/velpatasvir. Leggi le indicazioni terapeutiche (Tabella 1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica C con genotipo da 1 a 6

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder);
    • Che si sono già sottoposti ad un trattamento antivirale a base di antivirali ad azione diretta (DAA) senza successo.

Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Popolazione di pazienti* Trattamento Durata
Pazienti con epatite C di genotipo da 1 a 6
Pazienti senza cirrosi sofosbuvir/velpatasvir 12 settimane
Pazienti con cirrosi compensata sofosbuvir/velpatasvir 12 settimane
  • L’aggiunta di ribavirina può essere presa in considerazione per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata
Pazienti con cirrosi scompensata sofosbuvir/velpatasvir
+ribavirina
12 settimane

* * Include pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e pazienti con HCV ricorrente in seguito a trapianto di fegato

Il seguente dosaggio è raccomandato quando ribavirina è somministrata in due dosi giornaliere con cibo:

Tabella 2: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con sofosbuvir/velpatasvir a pazienti con cirrosi scompensata

Paziente Dose di ribavirina
Cirrosi pre-trapianto classe B Child-Pugh-Turcotte (CPT) 1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso ≥ 75 kg
Cirrosi pre-trapianto classe C CPT
Classe B o C post-trapianto CPT
Dose iniziale di 600 mg, che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti ≥ 75 kg) se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come indicato clinicamente in base ai valori dell’emoglobina

Se ribavirina è utilizzata in pazienti affetti da genotipo 3 con cirrosi compensata (pre - o - post-trapianto), la dose raccomandata di ribavirina è 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti con peso ≥ 75 kg).

Per le modifiche della dose di ribavirina, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale contenente ribavirina.

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di sofosbuvir/velpatasvir in Italia

Il 21 aprile 2017, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di sofosbuvir/velpatasvir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti con qualsiasi genotipo, con o senza cirrosi (Child Pugh A e B) sono candidabili al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir, per effetto della Determina n. 780/2017 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n. 96 il 26/04/2017.

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in gruppi di pazienti particolari

Pazienti che hanno avuto in passato un fallimento della terapia con un regime contenente un NS5A
La somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 24 settimane può essere presa in considerazione.

Anziani
Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato

Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir. La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir non sono state valutate in pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2 ) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi.

Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir/velpatasvir. La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir sono state valutate in pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT, ma non in pazienti con cirrosi di classe C secondo CPT. La CTS di AIFA ha ritenuto opportuno limitare il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir ai pazienti con cirrosi di classe A e B secondo CTP, escludendo quindi i pazienti in classe C.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.


Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso con induttori potenti della P-gp e di CYP
I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (rifampicina, rifabutina, iperico [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico del farmaco.


Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

Sofosbuvir/velpatasvir non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Bradicardia severa e blocco cardiaco
Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando sofosbuvir, usato in associazione con un altro antivirale ad azione diretta (DAA), è stato impiegato in concomitanza con amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito. L’uso concomitante di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più DAA. I casi possono avere esito fatale, pertanto nei pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con sofosbuvir/velpatasvir. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un opportuno contesto clinico. A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir. Tutti i pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir in associazione ad amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, devono essere avvertiti inoltre dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Pazienti nei quali è fallita una terapia precedente con un regime contenente NS5A
Non vi sono dati clinici per supportare l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un trattamento con un regime contenente un altro inibitore NS5A. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (RAV) dell’NS5A, tipicamente presenti in pazienti nei quali è fallita la terapia con altri regimi contenenti un altro inibitore NS5A, della farmacologia in vitro di velpatasvir e degli esiti del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti mai trattati con inibitori dell’NS5A con varianti dell’NS5A presenti prima del trattamento, arruolati negli studi ASTRAL, il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir + RBV per 24 settimane può essere considerato per pazienti nei quali è fallita la terapia con un regime contenente NS5A e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia clinica e che non hanno opzioni di trattamento alternative.

Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di sofosbuvir/velpatasvir. La sicurezza di sofosbuvir/velpatasvir non è stata valutata in pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2 ) o con ESRD che richiede emodialisi. Quando sofosbuvir/velpatasvir è usato in combinazione con ribavirina, per i pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina.

Uso con induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP (ad es. oxcarbazepina, modafinil o efavirenz) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. La co-somministrazione di questi medicinali con sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata.

Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV
Sofosbuvir/velpatasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nello scenario di Sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con la compressa a combinazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono sofosbuvir/velpatasvir in concomitanza con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)
Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Cirrosi di Classe C CPT
La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir non sono state valutate in pazienti con cirrosi di Classe CPT C.

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in accordo con la posologia raccomandata deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.

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