Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

L’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir è stata valutata in tre studi di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con o senza cirrosi compensata, in uno studio di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo da 1 a 6 con cirrosi scompensata e in uno studio di fase 3 su pazienti con co-infezione HIV-HCV di genotipo da 1 a 6, come riassunto nella Tabella 3.

Tabella 3: studi condotti con sofosbuvir/velpatasvirsu pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6

Studio	Popolazione	Bracci dello studio (num di pazienti trattati)
ASTRAL-1	Genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata	sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (624) Placebo per 12 settimane (116)
ASTRAL-2	Genotipo 2 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata	sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (134) SOF+RBV per 12 settimane (132)
ASTRAL-3	Genotipo 3 TN e TE senza cirrosi o con cirrosi compensata	sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (277) SOF+RBV per 24 settimane (275)
ASTRAL-4	Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6 TN e TE con cirrosi scompensata di classe B secondo CPT	sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (277) SOF+RBV per 24 settimane (275)
ASTRAL-5	Genotipo 1, 2, 3 4, 5 e 6 TN e TE, senza cirrosi o con cirrosi compensata, con co-infezione da HCV/HIV-1	sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (106)

TN = pazienti naïve al trattamento; TE = pazienti con esperienza di trattamento (inclusi quelli che hanno fallito un regime a base di alfa peginterferone alfa + ribavirina con o senza un inibitore della proteasi HCV)

La dose di ribavirina basata sul peso (1.000 mg al giorno somministrati in due dosi divise per i pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti ≥ 75 kg) è stata somministrata in due dosi divise quando usata in associazione con sofosbuvir negli studi ASTRAL-2 e ASTRAL-3 o in associazione con sofosbuvir/velpatasvir nello studio ASTRAL-4. Modifiche alle dosi di ribavirina sono state effettuate secondo le modalità prescrittive di ribavirina. I valori sierici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test (versione 2.0), con un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 15 UI/mL. La risposta virologica sostenuta 20 (SVR12), definita come HCV RNA inferiore a LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l’endpoint primario per determinare il tasso di cura dell’HCV.

Studi clinici in pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata Adulti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (studio 1138)

Lo studio ASTRAL-1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir confrontato con 12 settimane di placebo in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4 o 6 erano randomizzati in rapporto 5:1 al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane o placebo per 12 settimane. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 5 erano arruolati nel gruppo sofosbuvir/velpatasvir. La randomizzazione era stratificata per genotipo HCV (1, 2, 4, 6 e indeterminato) e per presenza o assenza di cirrosi. Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra il gruppo sofosbuvir/velpatasvir e il gruppo placebo. Dei 740 pazienti trattati, l’età mediana era 56 anni (range: da 18 a 82); il 60% dei pazienti era composto da maschi; il 79% da bianchi, il 9% da neri; il 21% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2 ; le percentuali di pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 erano 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, rispettivamente; il 69% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 74% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 19% aveva una cirrosi compensata; e il 32% era stato precedentemente trattato. La Tabella 4 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-1 per genotipo HCV. Nessun paziente nel gruppo placebo ha raggiunto SVR12.

Tabella 4: SVR12 nello studio ASTRAL-1 per genotipo HCV

GT = genotipo
a. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
b. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Figura 2: Tassi di SVR12; studio ASTRAL-1

Adulti affetti da HCV di genotipo 2 – ASTRAL-2 (studio 1139)

Lo studio ASTRAL-2, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir confrontato con 12 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane o SOF+RBV per 12 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento). Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei 266 pazienti trattati, l’età mediana era 58 anni (range: da 23 a 81); il 59% dei pazienti era composto da maschi; l’88% da bianchi, il 7% da neri; il 33% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2 ; il 62% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); l’80% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 14% aveva una cirrosi compensata e il 15% era stato precedentemente trattato. 21 La Tabella 5 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-2.

Tabella 5: SVR12 nello studio ASTRAL-2 (genotipo 2 HCV)

a. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
b. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p = 0,018) sul trattamento con SOF+RBV per 12 settimane (differenza di trattamento +5,2%; intervallo di confidenza al 95%: da +0,2% a +10,3%)

Figura 3: Tassi di SVR12; studio ASTRAL-2

Adulti affetti da HCV di genotipo 3 – ASTRAL-3 (studio 1140)

Lo studio ASTRAL-3, randomizzato, in aperto, ha valutato 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir confrontato con 24 settimane di trattamento con SOF+RBV in pazienti con infezione da HCV di genotipo 3. I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane o SOF+RBV per 24 settimane. La randomizzazione era stratificata secondo la presenza o l’assenza di cirrosi e precedente trattamento (naïve al trattamento vs precedente trattamento). Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Dei 552 pazienti trattati, l’età mediana era 52 anni (range: da 19 a 76); il 62% dei pazienti era composto da maschi; l’89% da bianchi, il 9% da asiatici; l’1% da neri; il 20% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2 ; il 61% aveva alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 70% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL; il 30% aveva una cirrosi compensata e il 26% era stato precedentemente trattato. La Tabella 6 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-3.

Tabella 6: SVR12 nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)

Figura 4: SVR12 in funzione della cirrosi e della storia di trattamento - ASTRAL-3

Il trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p < 0,001) rispetto al trattamento con SOF+RBV per 24 settimane (differenza di trattamento +14,8%; intervallo di confidenza al 95%: da +9,6% a +20,0%) La SVR12 per sottogruppi selezionati è riportata nella Tabella 7.

Tabella 7: SVR12 per sottogruppi selezionati nello studio ASTRAL-3 (genotipo 3 HCV)

a. Cinque pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi nel gruppo SOF+RBV 24 settimane sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppo.

Studi clinici in pazienti con cirrosi scompensata– ASTRAL-4 (studio 1137)

Nello studio ASTRAL-4, randomizzato, in aperto, in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e cirrosi di classe B secondo CPT, i pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1:1 al trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane, Sofosbuvir/velpatasvir + RBV per 12 settimane o sofosbuvir/velpatasvir per 24 settimane. La randomizzazione era stratificata per genotipo di HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminato). Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. Dei 267 pazienti trattati, l’età mediana era 59 anni (range: da 40 a 73); il 70% dei pazienti era composto da maschi; il 90% da bianchi, il 6% da neri; il 42% aveva un indice di massa corporea al basale di almeno 30 kg/m2. Le percentuali di pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 3, 4 o 6 erano 78%, 4%, 15%, 3%, e < 1% (1 paziente), rispettivamente. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 5 è stato arruolato. Il 76% dei pazienti aveva gli alleli IL28B non-CC (CT o TT); il 56% aveva livelli di HCV RNA al basale di almeno 800.000 UI/mL, il 55% era stato precedentemente trattato; il 90% e il 95% dei pazienti aveva la cirrosi di classe B secondo CPT e un punteggio Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≤ 15 al basale, rispettivamente. La tabella 8 presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-4 per genotipo HCV.

Tabella 8: SVR12 nello studio ASTRAL-4 per genotipo HCV

a. n = 4 per il genotipo 2 e n = 4 per il genotipo 4
b. n = 4 per il genotipo 2 e n = 2 per il genotipo 4
c. n = 4 per il genotipo 2, n = 2 per il genotipo 4 e n = 1 per il genotipo 6.

Figura 5: SVR12 in funzione della cirrosi e della storia di trattamento - ASTRAL-3

La Tabella successiva presenta i risultati virologici per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 3 nello studio ASTRAL-4. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4 o 6 ha sperimentato fallimento virologico.

Tabella 9: Risultato virologico per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e 3 nello studio ASTRAL-4

a. Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 1 ha manifestato un fallimento virologico durante il trattamento.
b. Un paziente ha manifestato un fallimento virologico in trattamento; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano compatibili con una non-aderenza al trattamento.
c. Un paziente ha presentato un fallimento virologico in trattamento.
d. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR12 e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico.

Nessun paziente con infezione da HCV di genotipo 2, 4 o 6 ha sperimentato fallimento virologico.

Figura 6: SVR 12 in pazienti con GT 2, 4 e 6

Le variazioni nei parametri trovati nel sistema di punteggio CPT in pazienti che hanno raggiunto SVR12 in ASTRAL-4 (tutti e 3 i regimi) sono mostrate nella Tabella 10 .

Tabella 10: Variazioni nei parametri di punteggio CPT dal basale alle settimane 12 e 24 post-trattamento nei pazienti che raggiungono SVR12, ASTRAL-4

Nota: Frequenza al basale dell’ascite era: 20% nessuna, 77% lieve/moderata, 3% grave
Frequenza al basale dell’encefalopatia era: 38% nessuna, 62% grado 1-2.

Cambiamenti nello score CTP dal livello basale a quello dopo SVR12

Studi clinici in pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (studio 1202)

Lo studio ASTRAL-5 ha valutato 12 settimane di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3 o 4, co-infetti da HIV-1 (erano ammessi anche i genotipi 5 e 6 di HCV, ma non sono stati inclusi pazienti di questo tipo). I pazienti assumevano una terapia antiretrovirale stabile per l’HIV-1, che includeva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o abacavir/lamivudina, somministrati con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (atazanavir, darunavir o lopinavir), rilpivirina, raltegravir o emtricitabina/tenofivir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistat. Tra i 106 pazienti trattati, l’età mediana era di 57 anni (range: 25 - 72); l’86% dei pazienti era di sesso maschile; il 51% era costituito da bianchi, il 45% da neri; il 22% aveva un indice di massa corporea al basale ≥ 30 kg/m2; 19 pazienti (18%) avevano una cirrosi compensata e il 29% era già stato trattato in precedenza. La conta media globale dei CD4+ era di 598 cellule/μL (range: 183 -1.513 cellule/μL). La Tabella presenta la SVR12 per lo studio ASTRAL-5 per genotipo HCV.

Tabella 11: SVR12 nello studio ASTRAL-5 per genotipo HCV

La SVR12 è stata raggiunta da 19/19 pazienti con cirrosi. Nessun paziente ha presentato un rialzo viremico (rebound) dell’HIV-1 durante lo studio e la conta dei CD4+ è risultata stabile durante il trattamento.

Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sofosbuvir/velpatasvir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite C cronica.

Anziani
Gli studi clinici su sofosbuvir/velpatasvir includevano 156 pazienti con età pari o superiore a 65 anni (il 12% del numero totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). Le percentuali di risposta osservate nei pazienti di età ≥ 65 anni sono state simili a quelle dei pazienti < 65 in tutti i gruppi di trattamento.