Indicazioni e controindicazioni
L’approvazione Europea
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir sono stati studiati sui virus dell'epatite C (HCV) con genotipo da 1 a 6.
Nel Settembre 2017, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tabella 1)
Indicazioni1
Pertanto sono candidabili al trattamento:
- Pazienti naïve al trattamento, senza cirrosi o con cirrosi compensata;
- Pazienti che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti con DAA senza cirrosi o con cirrosi compensata;
- Pazienti compromissione renale lieve o moderata;
- NON è, invece, raccomandato l’utilizzo in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh).
Tabella 1: Durata del trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir raccomandata per tutti i pazienti con ’HCV
| Popolazione di pazienti | Trattamento |
| Pazienti naïve ai DAA senza cirrosi | 8 settimane |
| Pazienti naïve ai DAA con cirrosi compensata | 12 settimane Può essere presa in considerazione una durata di 8 settimane nei pazienti con infezione da genotipo 3 |
| Pazienti precedentemente trattati con DAA* senza cirrosi o con cirrosi compensata | 12 settimane |
| DAA: agente antivirale ad azione diretta * Negli studi clinici i pazienti precedentemente trattati con DAA sono stati esposti a regimi combinati contenenti uno dei seguenti: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (somministrato con sofosbuvir e velpatasvir per meno di 12 settimane) | |
Non vi è indicazione all’utilizzo della Ribavirina in associazione a Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
La dose raccomandata di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è di una compressa per via orale una volta al giorno, da assumersi con del cibo.
Indicazioni (in Italia)
In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in Italia?
Il 18/04/2018, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
In Italia tutti i pazienti con Genotipo da 1 a 6, senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child Pugh A) sono candidabili al trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, per effetto della Determina AIFA 617/2018 pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 18/04/2018.
I criteri di accesso sono elencati di seguito:
- Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
- Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
- Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
- Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).
- In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
- Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
- Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
- Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
- Operatori sanitari infetti.
- Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
- Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.
Tuttavia, la rimborsabilità è limitata a pazienti con precedente fallimento ai DAAs, inclusi i soggetti falliti ad un inibitore dell’NS5A.
Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?
Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.
I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.
I valori evidenziati in giallo sono quelli corrispondenti ai criteri di accesso alle terapie.
| METAVIR (con biopsia) | ISHAK (con biopsia) | FIBROSCAN |
| F0 | S0 | < 5 kPa |
| F1 | S1 | < 7 kPa |
| F2 | S2, S3 | Fino a 9.9 kPa |
| F3 | S4, S5 | ≥ 10 kPa |
| F4 | S6 | ≥ 13 kPa |
Trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in gruppi di pazienti particolari1
Anziani
Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La sicurezza e l’efficacia di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte, [CPT]), non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Controindicazioni1
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (ad es., rifampicina, rifabutina, iperico [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina.
La co-somministrazione con rosuvastatina o dabigatran etexilato.
La co-somministrazione con medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi orali combinati o gli anelli vaginali contraccettivi.
Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego1
Bradicardia severa e blocco cardiaco
Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando sofosbuvir, usato in associazione con un altro DAA, è stato impiegato in associazione ad amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito.
La co-somministrazione di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più DAA. I casi possono avere esito fatale, pertanto, nei pazienti trattati con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.
Nel caso in cui si consideri necessaria la co-somministrazione di amiodarone, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all’inizio della terapia con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. I pazienti identificati come ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati ininterrottamente per 48 ore, in un contesto clinico adeguato.
A causa della lunga emivita di amiodarone, un adeguato monitoraggio deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Tutti i pazienti trattati con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in associazione ad amiodarone, con o senza altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca, devono anche essere avvertiti dei potenziali sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.
Co-infezione da HCV/HBV
Non vi sono dati sull’uso di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in pazienti con co-infezione da HCV o virus dell’epatite B (HBV). Casi di riattivazione dell’HBV, alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con i DAA. Prima dell’inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’HBV. I pazienti con co-infezione da HCV/HBV sono a rischio di riattivazione dell’HBV, e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe B o C secondo CPT).
Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in accordo con la posologia raccomandata, deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.
Uso con induttori moderati di P-gp e CYP
I medicinali che sono induttori moderati della P-gp o induttori moderati di CYP (ad es. oxcarbazepina, rifapentina, modafinil o efavirenz) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, velpatasvir e/o voxilaprevir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La co-somministrazione di questi medicinali con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata
Uso con inibitori potenti di OATP1B
I medicinali che sono inibitori potenti di OATP1B (ad es. ciclosporina) aumentare in misura significativa la concentrazione plasmatica di voxilaprevir, la cui sicurezza non è stata stabilita. La co-somministrazione di potenti inibitori di OATP1B con Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata.
Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir se utilizzato in associazione ad un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in associazione a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Eccipienti
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contiene lattosio. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Bibliografia
1.Scheda tecnica e foglietto illustrativo VOSEVI: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170726138516/anx_138516_it.pdf
Link e documenti utili
Scheda tecnica e foglietto illustrativo: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170726138516/anx_138516_it.pdf
Determina AIFA: http://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2018/04/18/18A02840/sg
Approvazione EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004350/human_med_002153.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
