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Indicazioni e controindicazioni

In quali pazienti è indicato telaprevir

Telaprevir, in associazione a interferone pegilato e ribavirina è indicato per la cura del genotipo 1 dell'epatite C cronica, in pazienti adulti che hanno una malattia di fegato compensata (inclusi i pazienti con cirrosi e trapiantati di fegato con recidiva da HCV).*

Pertanto sono candidabili al trattamento:

pazienti con genotipo 1 che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);

pazienti con genotipo 1 che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

*AIFA determina n. 804/2013
“Inserimento dei medicinali inibitori della proteasi telaprevir e boceprevir nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento antivirale, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, dell’infezione da HCV genotipo 1 recidivante dopo trapianto di fegato, in pazienti adulti affetti da epatite C cronica (CHC) compensata (compresa la cirrosi), naive al trattamento o che non hanno risposto a precedente terapia”.

Criteri di inclusione: pazienti adulti (età ≥ 18 anni) trapiantati di fegato, positivi per HCV-RNA sierico di genotipo 1, con epatite ricorrente e fibrosi epatica almeno moderata (≥ F2 secondo Metavir o ≥S3 secondo Ishak), diagnosticata mediante biopsia epatica, indipendentemente dal periodo intercorso dal trapianto. Possono essere inclusi i pazienti con epatite ricorrente nella sua variante colestatica fibrosante.

Criteri di esclusione: presenza di cirrosi epatica in classe B e C di Child-Pugh, presenza di rigetto acuto o cronico, presenza di infezioni sistemiche, presenza di insufficienza epatica da altre cause, instabilità dei livelli plasmatici di immunosoppressore.

Nota: telaprevir non può essere somministrato nei pazienti con altri genotipi virali (2, 3, 4, 5, 6) poiché non esistono dati clinici sufficienti per comprovarne l'efficacia. Perciò per questi pazienti lo standard di cura rimane per ora la duplice terapia a base di interferone pegilato e ribavirina.

La selezione del paziente da curare

La decisione di proporre ad un paziente un trattamento antivirale che includa il telaprevir e lo schema di trattamento deve essere presa su base individuale soppesando rischi e benefici. Per orientarsi in questa scelta, lo specialista si affida alle linee guida nazionali ed internazionali.

Le linee guida dell'Associazione Italiana Studio Fegato

L'associazione Italiana Studio Fegato (AISF) ha recentemente pubblicato un documento sull'uso della triplice terapia per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1.

Tale autorevole parere cita:

Le raccomandazioni rappresentano una sintesi bilanciata delle evidenze attuali valutando rischi e benefici conseguenti alla loro applicazione, e saranno aggiornate annualmente in base all'evoluzione delle conoscenze utilizzando la medesima metodologia sopra descritta. Esse non costituiscono una diretta indicazione in merito alle modalità prescrittive o di uso del farmaco, per cui si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) contenuto nella confezione di ogni farmaco.

In buona sostanza, queste raccomandazioni non hanno un valore vincolante, ma costituiscono la base di valutazione che ogni specialista adotterà per proporre o prescrivere trattamenti antivirali.

Il concetto ispiratore delle raccomandazioni è che non tutti i pazienti hanno la necessità di essere curati con il telaprevir e la decisione di proporre la cura con questo nuovo farmaco è subordinato alla valutazione di tutti gli elementi che sono considerati "predittori di risposta" alla cura, favorevoli o sfavorevoli: (età, carica virale, fibrosi epatica, caratteristiche genetiche, risposta a precedenti trattamenti, ecc.)

In particolare, gli elementi di scienza e coscienza dominanti sono i seguenti:

Alcuni pazienti hanno caratteristiche tali per cui la probabilità di risposta al trattamento convenzionale in duplice terapia (interferone pegilato + ribavirina) raggiunge l'80-90%, perciò l'impiego dei nuovi farmaci non aumenterebbe la probabilità di risposta e sarebbe gravato da maggiori effetti collaterali, dal rischio di sviluppo di varianti resistenti del virus e da un incremento dei costi terapeutici. La comunità scientifica ritiene che, per questi pazienti, la soluzione migliore sia quella di tentare inizialmente con la terapia tradizionale.

I pazienti con una
- fibrosi lieve o moderata
che non hanno un urgente bisogno di bloccare l'evoluzione della malattia, potrebbero aspettare i nuovi regimi terapeutici senza interferone. Si tratta di nuovissime molecole in fase sperimentale che garantiranno tassi di guarigione più elevati, con meno effetti collaterali, e durata inferiore di trattamento.

Ulteriori elementi di valutazione

stadio della fibrosi: i pazienti con fibrosi lieve o moderata
- (F0-F2)
hanno maggiore probabilità di ottenere una SVR rispetto a pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi.

risposta ad un precedente trattamento: dagli studi emerge che i pazienti mai trattati e con recidiva sono quelli con maggiori probabilità di guarigione. Perciò la documentazione clinica riferibile al precedente trattamento antivirale è molto importante per lo specialista che deve prendere una decisione.

fattori che predicono il rischio di progressione verso la cirrosi: età, sesso, presenza di cofattori, sindrome metabolica, attività necrotico infiammatoria.

fattori che si associano a maggiore probabilità di risposta: bassa carica virale, età inferiore a 40 anni, peso corporeo, genotipo dell'IL 28*.

Altre patologie associate.

Motivazione del singolo paziente.

Di fatto, il candidato ideale alla triplice terapia sarà un paziente mai trattato o relapser con fibrosi epatica minima (percentuali di guarigione fino all'86%) mentre la minore efficacia terapeutica si avrà nei pazienti cirrotici null responder ad un precedente trattamento. Le attuali linee guida suggeriscono di dare la priorità per il trattamento a pazienti con una fibrosi moderata-severa o con cirrosi compensata

(classe A di Child-Pugh)

. Sono infatti questi i pazienti che hanno il maggiore rischio di andare incontro alle complicanze di una infezione cronica da HCV (cirrosi ed epatocarcinoma). Pazienti con una fibrosi lieve, benché candidati ideali, hanno minore 'urgenza' di essere trattati perchè il rischio di progressione della malattia è più basso.

Nei pazienti per i quali si decide di 'rimandare' il trattamento è indicato un monitoraggio non invasivo annuale della fibrosi epatica

(es. con fibroscan)

. In caso di evidenza di progressione della fibrosi verrà riconsiderata l'indicazione al trattamento.

Nota: l'Associazione EpaC sottolinea l'importanza che le decisioni sul trattamento terapeutico devono essere discusse e condivise tra medico e paziente tenendo conto anche delle motivazioni, esigenze e qualità di vita ecc. e soprattutto non dovrebbero essere condizionate da esigenze economiche.

*Lo studio del polimorfismo genetico dell' IL28 è utile per predire la risposta al telaprevir soprattutto nei pazienti naive. Ha invece minore valore predittivo nei non responder.

Controindicazioni

Di seguito sono riportate le principali controindicazioni al trattamento con telaprevir:

ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

gravi patologie cutanee (vedi sezione su effetti collaterali);

impossibilità a sospendere eventuali terapie concomitanti che non si possono assumere contemporaneamente a telaprevir.

età avanzata (età oltre i 65 anni) oltre questo limite di età sono candidabili i pazienti che presentano uno stato psicofisico idoneo a sostenere un trattamento terapeutico impegnativo e senza controindicazioni;

intolleranze già previste per l'assunzione di interferone pegilato o ribavirina, quali:
- intolleranza alla terapia per sviluppo di severi effetti collaterali (depressione severa, anemia non controllabile, malattie autoimmuni);
- cirrosi scompensata con: ascite, emorragia digestiva ed encefalopatia epatica in atto o pregressa;
- gravi patologie associate (cardiopatie, malattie polmonari, malattie autoimmuni, psichiatriche, oculistiche o epilessia) che possono ulteriormente peggiorare in corso di trattamento;
- gravidanza o allattamento al seno (la gravidanza deve essere evitata durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento).

Alcuni pazienti (con infezione da HIV e/o HBV, con epatocarcinoma, crioglobulinemia, portatori di organi trapiantati o in trattamento dialitico) non sono candidabili di routine al trattamento perché gli studi finora condotti su Telaprevir non hanno incluso queste categorie e non è quindi noto se il farmaco sia efficace o addirittura controindicato.

Alterazione stabile e significativa di alcuni parametri ematochimici. Da scheda tecnica i valori basali permissivi per il trattamento con telaprevir sono i seguenti:
- emoglobina = 12 g/dl (donne) e = 13 g/dl (uomini)
- conta piastrinica = 90.000/mm3
- conta assoluta dei neutrofili = 1.500/ mm3
- TSH nei limiti
- clearance della creatinina = 50 ml/min
- potassio = 3.5 mmol/l

Trattamento con telaprevir in gruppi di pazienti particolari / speciali

Vi sono categorie di pazienti per le quali l'impiego di telaprevir è ammesso solo nell'ambito di studi clinici controllati perché i dati di letteratura sono al momento insufficienti per stabilire l'efficacia e la sicurezza del trattamento.

Pazienti con HCV e coinfezione con HIV: i dati attualmente disponibili sono limitati ma sono in corso studi clinici sull'uso di telaprevir in associazione con interferone pegilato e ribavirina in questa categoria.

Pazienti con HCV e coinfezione con HBV: non esistono informazioni per questa categoria di pazienti.

Pazienti pediatrici: L'uso di telaprevir non è consigliato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione di pazienti non sono state ancora stabilite.

Pazienti con insufficienza renale: la sicurezza e l'efficacia di telaprevir in pazienti con insufficienza renale moderata e grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) e in pazienti sottoposti ad emodialisi non sono ancora state stabilite.

Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi: non sono disponibili dati per questa categoria di pazienti. E' peraltro noto che l'associazione di telaprevir con ciclosporina e tacrolimus può comportare l'elevazione dei livelli ematici di questi immunosoppressori con rischio di severa tossicità. In attesa dei risultati di studi clinici è quindi controindicato l'impiego di Telaprevir in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica. L'uso di telaprevir è sconsigliato nei pazienti con funzione epatica compromessa (classe di Child-Pugh pari o superiore a 7).

Indicazioni e controindicazioni

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