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Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

L'impiego di sofosbuvir ha determinato un aumento significativo del tasso di guarigione (superiore al 30-40%) rispetto alla duplice terapia (interferone peghilato e ribavirina), con percentuali variabili a seconda della tipologia dei pazienti presi in considerazione.

Gli studi clinici effettuati per ottenere la registrazione del farmaco hanno coinvolto 1568 pazienti affetti da epatite C con 6 genotipi diversi suddivisi in 5 studi principali.

Gli studi hanno valutato l'efficacia di sofosbuvir in termini di capacità di ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) ovvero la negatività dell' HCV-RNA a 12 settimane dalla conclusione del trattamento.

Riportiamo i risultati degli studi che hanno permesso la registrazione di sofosbuvir.

Genotipi 1, 4, 5, 6 – Studio NEUTRINO
Genotipi 2, 3 – Studio FISSION
Genotipi 2, 3 – Studio POSITRON
Genotipi 2, 3 – Studio FUSION
Genotipi 2, 3 – Studio VALENCE
Genotipi 2, 3 – Studio LONESTAR-2
Genotipi 2, 3 – Studio BOSON
Pazienti con co-infezione HCV/HIV – Studio PHOTON-1
Pazienti in attesa di trapianto di fegato
Pazienti trapiantati di fegato con recidiva da HCV (Studio non registrativo)
Pazienti con cirrosi in via di scompenso (Studio non registrativo)
Pazienti adolescenti tra 12-17 anni con Genotipo 2 e 3: studio 1112

Riassunto efficacia
Genotipo 1 | Genotipo 2 | Genotipo 3 | Altri genotipi |


Genotipi 1, 4, 5, 6 (Studio NEUTRINO)

Studio NEUTRINO, condotto su 327 pazienti con HCV mai trattati in precedenza (Naïve), con genotipo 1, 4, 5 o 6.

In questo studio (senza braccio di controllo), il sofosbuvir è stato associato a interferone pegilato alfa e ribavirina per 12 settimane. Il 17% era affetto da cirrosi; l’89% aveva HCV di genotipo 1 e l’11% aveva HCV di genotipo 4, 5 o 6.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane è stato del 91%

Tabella 0: Percentuali di risposta nello studio NEUTRINO

sofosbuvir + peg-interferone
+ribavirina per 12 settimane
(n = 327)
SVR12 complessiva 91% (296/327)

Tabella 1: Percentuali di risposta per sottogruppi selezionati sono le seguenti

Pazienti mai trattati genotipo sofosbuvir + peg-interferone
+ribavirina per 12 settimane
(n = 327)
Genotipo 1 90% (262/292)
Genotipo 4 97% (27/28)
Genotipo 5 100% (1/1)
Genotipo 6 100% (6/6)
Con cirrosi
No 93% (253/273)
Si 80% (43/54)

Genotipi 2,3 (Studio FISSION)

Studio FISSION, condotto su 499 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 mai trattati in precedenza (Naïve).

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina somministrati per 12 settimane è stato confrontato con un trattamento a base di peg-interferone alfa e ribavirina somministrati per 24 settimane.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 settimane, il 20% era affetto da cirrosi, il 72% aveva HCV di genotipo 3.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 67%, praticamente uguale al braccio di controllo.

Tabella 2: Percentuali di risposta nello studio FISSION

SOF+RBV
12 settimane
(n = 256) a
PEG+RBV
24 settimane
(n = 243)
SVR12 complessiva 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotipo 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotipo 3 56% (102/183) 63% (110/176)

Si evidenzia tuttavia che nel genotipo 2 il tasso di risposta di sofosbuvir e ribavirina è nettamente superiore (95%) rispetto alla terapia standard (peg-interferone e ribavirina) mentre nel genotipo 3 il tasso di risposta risulta inferiore (56%) rispetto alla terapia standard (63%).

Nel genotipo 2 viene confermata l’efficacia e superiorità di sofosbuvir e ribavirina anche nei pazienti con cirrosi

Tabella 3: Percentuali di SVR12 in base alla cirrosi e al genotipo nello studio FISSION

Genotipo 2

Genotipo 3

SOF+RBV
12 settimane
(n = 73)a
PEG+RBV
24 settimane
(n = 67)
SOF+RBV
12 settimane
(n = 183)
PEG+RBV
24 settimane
(n = 176)
Cirrosi
No 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

Genotipi 2,3 (Studio POSITRON)

Studio POSITRON, condotto su 278 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 che non potevano assumere o che non volevano sottoporsi a una terapia con interferone.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 settimane.

Il 16% era affetto da cirrosi, il 49% aveva HCV di genotipo 3. La percentuale di soggetti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone era rispettivamente, del 9%, 44% e 47%. La maggior parte dei soggetti non era mai stata trattata per l’HCV (81,3%).

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina somministrati per 12 settimane è stato confrontato con un trattamento a base di placebo.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 78%.

Tabella 4: Percentuali di risposta nello studio POSITRON

SOF+RBV
12 settimane
(n = 207)
Placebo
12 settimane
(n = 71)
SVR12 complessiva 78% (161/207) 0/71
Genotipo 2 93% (101/109) 0/34
Genotipo 3 61% (60/98) 0/37

Nel genotipo 2 viene confermata l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina anche nei pazienti con cirrosi

Tabella 5: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio POSITRON

SOF+RBV
12 settimane

Genotipo 2
(n = 109)
Genotipo 3
(n = 98)
Cirrosi
No 92% (85/92) 68% (57/84)
94% (16/17) 21% (3/14)

Genotipi 2,3 (Studio FUSION)

Studio FUSION, condotto su 201 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 che non avevano risposto a una precedente terapia con interferone o che avevano avuto una recidiva

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 o 16 settimane.

Il 34% era affetto da cirrosi; il 63% aveva HCV di genotipo 3; il 75% aveva già presentato una recidiva.

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina è stato messo a confronto in due bracci con somministrazioni di 12 o 16 settimane.

Il tasso complessivo nei genotipi 2 e 3 di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 50% mentre a 16 settimane è stato del 71%.

Risulta evidente la superiorità di efficacia del trattamento di 16 settimane nel genotipo 3.

Tabella 6: Percentuali di risposta nello studio FUSION

SOF+RBV
12 settimane
(n = 103)a
SOF+RBV
16 settimane
(n = 98)a
SVR12 complessiva 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotipo 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotipo 3 30% (19/64) 62% (39/63)

Anche la sotto-analisi evidenzia come il trattamento con 16 settimane sia più efficace nei pazienti con genotipo 3, con recidiva e non responder

Tabella 7: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio FUSION

Genotipo 2

Genotipo 3

SOF+RBV
12 settimane
(n = 39)
SOF+RBV
16 settimane
(n = 35)
SOF+RBV
12 settimane
(n = 64)
SOF+RBV
16 settimane
(n = 63)
Cirrosi
No 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Risposta a un precedente trattamento anti-HCV
Recidiva 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Non responder 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

Genotipi 2,3 (Studio VALENCE)

Studio VALENCE, condotto su 419 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 in pazienti mai trattati in precedenza o in soggetti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone, inclusi i soggetti con cirrosi compensata

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 o 24 settimane.

Il 21% era affetto da cirrosi; il 78% aveva HCV di genotipo 3; il 65% aveva già presentato una recidiva.

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina è stato messo a confronto con un trattamento a base di placebo.

Il tasso complessivo di risposta nei genotipi 2 è stato del 93% con un trattamento di 12 settimane, e nel genotipo 3 del 84% con un trattamento di 24 settimane

Rispetto ad altri studi, nel genotipo 3 risulta evidente la superiorità del trattamento di 24 settimane.

Tabella 8: Percentuali di risposta nello studio VALENCE

Genotipo 2
SOF+RBV
12 settimane
(n = 73)
Genotipo 3
SOF+RBV
12 settimane
(n = 11)
Genotipo 3
SOF+RBV
24 settimane
(n = 250)
SVR12 complessiva 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)

Tabella 9: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio VALENCE

Genotipo 2
SOF+RBV
12 settimane
(n = 73)
Genotipo 3
SOF+RBV
24 settimane
(n = 250)
Naïve al trattamento 97% (31/32) 93% (98/105)
Non cirrotici 97% (29/30) 94% (86/92)
Cirrotici 100% (2/2) 92% (12/13)
Precedentemente trattati 90% (37/41) 77% (112/145)
Non cirrotici 91% (30/33) 85% (85/100)
Cirrotici 88% (7/8) 60% (27/45)

Efficacia e sicurezza in altri studi con sofosbuvir

Genotipi 2,3 (Studio LONESTAR-2)

Studio LONESTAR-2, condotto su 47 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 in pazienti che avevano fallito un precedente trattamento.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a peg-interferone e ribavirina per 12 settimane.

Circa il 50% era affetto da cirrosi compensata.

Il tasso complessivo di risposta nei genotipi 2 è stato del 96% con un trattamento di 12 settimane, e nel genotipo 3 dell' 83%.

Genotipo 2

Tabella 10

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Precedentemente trattati (LONESTAR-2) SOF+PEG+RBV
12 settimane
Globale 96% (22/23)
Non cirrotici 100% (9/9)
Cirrotici 93% (13/14)

Genotipo 3

Tabella 11

Popolazione di pazienti (Numero/nome dello studio) Regime/Durata Sottogruppo Percentuali di SVR12 (n/N)
Precedentemente trattati (LONESTAR-2) SOF+PEG+RBV
12 settimane
Globale 83% (20/24)
Non cirrotici 83% (10/12)
Cirrotici 83% (10/12)

Genotipi 2,3 (Studio BOSON)

Lo studio BOSON è uno studio di fase 3 che ha valutato l’associazione di sofosbuvir e ribavirina, con o senza Interferone peghilato (Peg-IFN), in pazienti di genotipo 3, sia naïve che falliti ad un precedente trattamento, ed in pazienti di genotipo 2 cirrotici, treatment experienced.

Fonte: Foster G.R. et al, Efficacy of Sofosbuvir Plus Ribavirin With or Without Peg-interferon-Alfa in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Treatment-Experienced Patients With Cirrhosis and Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection

Studio BOSON: disegno dello studio

Sono stati arruolati 592 pazienti, di cui 48 di genotipo 2 (treatment experienced e cirrotici) e 544 di genotipo 3 (279 treatment-naïve e 265 treatment experienced). In totale, il 37% dei pazienti presentava cirrosi compensata.
I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di trattamento:

  • SOF+RBV per 16 settimane (n=196)
  • SOF+RBV per 24 settimane (n=199)
  • SOF+RBV+ Peg-IFN per 12 settimane (n=197)

Nel genotipo 2, i tassi di SVR12 sono stati simili nei tre gruppi di trattamento: 87% nei pazienti trattati con SOF+RBV per 16 settimane, 100% nei pazienti che hanno ricevuto SOF+RBV per 24 settimane e 94% nei pazienti trattati con 12 settimane di SOF+Peg-IFN+RBV.
Tra i pazienti di genotipo 3, le percentuali di SVR12 sono state rispettivamente del 71% e dell’84% nei pazienti trattati con SOF+RBV per 16 o 24 settimane e del 93% nei pazienti trattati con 12 settimane di SOF+Peg-IFN+RBV

Gli eventi avversi più comuni nei tre gruppi di trattamento sono stati fatica, cefalea e insonnia, con una percentuale numericamente superiore nel gruppo che ha ricevuto anche Peg-Interferone.
I pazienti di genotipo 2, treatment experienced, cirrotici hanno ottenuto un’ottima percentuale di risposta virologica in tutti i bracci di trattamento.

Pazienti con co-infezione HCV/HIV (Studio PHOTON-1)

Studio PHOTON 1 condotto su 223 pazienti con co-infezione da HIV-1 di genotipo 1, 2, 3. I soggetti con genotipo 2 e 3 non avevano mai ricevuto un trattamento o erano stati precedentemente trattati, mentre i soggetti con genotipo 1 non avevano mai ricevuto un trattamento.

In questo studio, la durata del trattamento è stata di 12 settimane nei soggetti mai trattati con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, e di 24 settimane nei soggetti precedentemente trattati, con infezione da HCV di genotipo 3, oltre che nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1.

I soggetti non erano stati sottoposti a terapia antiretrovirale e presentavano una conta di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/mm3, oppure presentavano soppressione virologica di HIV-1 e una conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm3. Il 95% dei pazienti riceveva una terapia antiretrovirale al momento dell’arruolamento nello studio.

I tassi di risposta (decisamente positivi) si equivalgono sostanzialmente a quelli dei pazienti con sola infezione da HCV.

Tabella 12: Percentuali di risposta nello studio PHOTON-1

Genotipo 2/3, naïve al trattamento SOF+RBV
12 settimane
(n = 68)
Genotipo 2/3, precedentemente trattati SOF+RBV
24 settimane
(n = 28)
Genotipo 1, naïve al trattamento SOF+RBV
24 settimane
(n = 114)
SVR12 complessiva 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)

Tabella 13: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio PHOTON-1

HCV genotipo 2

HCV genotipo 3

SOF+RBV
12 settimane NT (n = 26)
SOF+RBV
24 settimane PT (n = 15)
SOF+RBV
12 settimane NT (n = 42)
SOF+RBV
24 settimane PT (n = 13)
Globale 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Non cirrotici 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Cirrotici 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

NT= naïve al trattamento; PT= precedentemente trattati

Pazienti in attesa di trapianto di fegato

Studio registrativo 2025 condotto su 61 pazienti inizialmente reclutati con infezione da HCV in attesa di trapianto di fegato. Tutti i pazienti erano affetti da carcinoma epatocellulare.

Lo scopo era determinare la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati prima del trapianto per prevenire una re-infezione post-trapianto da HCV.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per un massimo di 48 settimane, o fino al trapianto di fegato, a seconda di quale evento si fosse verificato prima.

Il punteggio MELD era ricompreso tra 6-14.

Di questi 61 soggetti, 46 sono stati sottoposti a trapianto di fegato dopo un massimo di 48 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina; 43 (93%) avevano livelli sierici di HCV-RNA inferiori ai limiti di rilevabilità

In sostanza, al momento del trapianto il 93% dei pazienti era negativo.

Il trattamento con SOF+RBV in pazienti in attesa di trapianto ha prevenuto la reinfezione nel 70% dei pazienti arrivati al trapianto con HCV-RNA al di sotto della soglia di quantificazione, con un eccellente profilo di tollerabilità. Il migliore predittore di non-reinfezione è risultato il numero di giorni consecutivi di negatività prima del trapianto; valori non determinabili di HCV-RNA per 30 giorni prima del trapianto garantivano la non-reinfezione in oltre il 95% dei pazienti

Risposta virologica post-trapianto a 12 settimane (pTVR12) in soggetti con HCV RNA non rilevabile al momento del trapianto

**3 pazienti erano positivi a trapianto e 15 hanno interrotto la terapia prima del trapianto

Pazienti trapiantati di fegato con recidiva da HCV (Studio non registrativo)

Studio non registrativo su 40 pazienti trapiantati di fegato, con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di un regime terapeutico con sofosbuvir più ribavirina per 24 settimane nel trattamento della con recidiva da HCV di genotipo 1,3,4 nel post-trapianto di fegato.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 24 settimane.

I pazienti reclutati avevano grado di fibrosi variabile da F0 a F4 con punteggio MELD ricompreso tra 0-16. Il 40% dei pazienti avevano un grado di fibrosi F4 e l’88% era stato precedentemente trattato con altri farmaci anti-HCV.

La risposta virologica a 24 settimane post trattamento è stata complessivamente del 70%.


Pazienti con ipertensione portale (Studio non registrativo)

Studio non registrativo condotto su 50 pazienti con cirrosi compensata e scompensata di genotipo 1, 2, 3, 4.

Lo scopo era determinare la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati in pazienti con ipertensione portale e cirrosi compensata e scompensata.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 48 settimane.

I pazienti reclutati comprendevano sia pazienti con cirrosi compensata (CPT 5-6, A) che scompensata (CPT 7-9, B) con varici esofagee o gastriche ed un HVPG (gradiente di pressione venosa epatica) maggiore di 6 mm Hg. Valori MELD da 0-15.

Le percentuali di SVR12 sono mostrate nella figura sotto riportata

Pazienti con ipertensione portale (Studio non registrativo)
Lo studio 1112 è uno studio aperto che ha coinvolto 50 adolescenti tra i 12-17 anni di età, con o senza cirrosi, con infezione di genotipo 2 o 3. I pazienti affetti da HCV con Genotipo 2 hanno ricevuto sofosbuvir 400mg più ribavirina una volta al giorno per 12 settimane, mentre quelli con genotipo 3 per 24 settimane. L’SVR è stata del 100% nei ragazzi con genotipo 2 e del 97% in quelli con infezione da genotipo 3. Gli effetti avversi sono stati simili a quelli osservati negli adulti e, nonostante l’uso della ribavirina, non vi sono stati casi di sviluppo di anemia.

Figura 2: risultati dello studio 1112, Sof+Rbv in adolescenti 12-17 anni, con infezione da HCV di genotipo 2 e 3 - Kathleen Schwarz et al. - EASL 2016

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