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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Ledipasvir/sofosbuvir sono stati studiati sui virus dell'epatite C (HCV) con genotipo 1, 3, 4, 5 e 6.

Nel Novembre 2014, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di ledipasvir/sofosbuvir, per pazienti con genotipo 1, 4, 5 e 6 e in alcuni casi anche per pazienti con genotipo 3, estendendo nel Giugno 2017 le indicazioni terapeutiche anche in età pediatrica, limitatamente ai genotipi 1, 4, 5 e 6.  Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tabella 1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti e adolescenti con epatite cronica C con genotipo 1, 4, 5 e 6

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Tabella 1: Durata raccomandata del trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e uso raccomandato di ribavirina in co-somministrazione per alcuni sottogruppi

Popolazione di pazienti* Trattamento Durata
Pazienti adulti e adolescenti trattati con CHC di età pari o superiore a 12 anni di genotipo 1, 4, 5 o 6
Pazienti senza cirrosi ledipasvir/sofosbuvir 12 settimane
  • 8 settimane possono essere prese in considerazione nei pazienti con infezione da genotipo 1 non precedentemente trattati
Pazienti con cirrosi compensata ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina

12 settimane

24 settimane (senza ribavirina)

  • Senza ribavirina per 12 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti giudicati a basso rischio di progressione clinica della malattia e che hanno opzioni successive di ripetizione del trattamento
Pazienti in fase post-trapianto di fegato, senza cirrosi o con cirrosi compensata ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina

12 settimane

  • (senza ribavirina) per 12 settimane (in pazienti senza cirrosi) o 24 settimane (in pazienti con cirrosi) può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina
Pazienti con cirrosi scompensata,
indipendentemente dallo stato del
trapianto
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina

12 settimane

  • (senza ribavirina) per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina
Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con CHC di genotipo 3
Pazienti con cirrosi e/o con fallimento della terapia precedente ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina 24 settimane

* Include pazienti con co-infezione con il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Nei pazienti senza cirrosi scompensata, che necessitano dell’aggiunta di ribavirina al regime terapeutico (vedere la Tabella 1), la dose giornaliera di ribavirina si basa sul peso corporeo (< 75 kg = 1.000 mg e ≥ 75 kg = 1.200 mg) e deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, con del cibo.

Nei pazienti con cirrosi scompensata, la ribavirina deve essere somministrata alla dose iniziale di 600 mg al giorno. Se la dose iniziale è ben tollerata, può essere aumentata fino a un massimo di 1.000-1.200 mg al giorno (1.000 mg per i pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg). Se la dose iniziale non è ben tollerata, essa deve essere ridotta in base ai livelli di emoglobina, come clinicamente indicato.

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di ledipasvir/sofosbuvir in Italia

Il 13 Maggio 2015, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di ledipasvir/sofosbuvir nel nostro Paese.


NOTA: dal 1 giugno 2017, l'harvoni è stato riclassificato e posto in Fascia C come specificato nella Determina n. 960/2017 , pertanto non viene più rimborsato dal SSN.

In Italia tutti i pazienti sono candidabili al trattamento, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in gruppi di pazienti particolari

Anziani
Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato.

Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir non è stata determinata in pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) o nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che rende necessaria l’emodialisi.

Compromissione epatica (cirrosi scompensata)
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) non è necessario alcun aggiustamento della dose per ledipasvir/sofosbuvir. La sicurezza e l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con cirrosi scompensata sono state stabilite.

Popolazione pediatrica di età < 12
La sicurezza e l’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti pediatrici di età < 12 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati su pazienti pediatrici di età < 12 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Co-somministrazione con rosuvastatina o iperico (Hypericum perforatum)

Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

Attività specifica per genotipo
I dati clinici a supporto dell’uso di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 sono limitati. L’efficacia relativa di un regime di 12 settimane costituito da ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina in confronto a un regime di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina non è stata studiata. Una terapia conservativa di 24 settimane è consigliata in tutti i pazienti con genotipo 3 precedentemente trattati e nei pazienti con genotipo 3 naïve al trattamento e affetti da cirrosi. I dati clinici a supporto dell’uso di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 4 sono limitati.

L’efficacia di ledipasvir/sofosbuvir non è stata studiata nei genotipi 2. ledipasvir/sofosbuvir non deve pertanto essere usato in pazienti con infezione dovuta a questi genotipi. Sebbene non via sia l’indicazione per i genotipi 5 e 6, recentemente sono stati pubblicati studi che ne dimostrano l’efficacia (EASL 2015).

Trattamento di pazienti con esposizione precedente ad antivirali anti-HCV ad azione diretta
Nei pazienti che non rispondono al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir si osserva, nella maggior parte dei casi, una selezione di mutazioni dell’NS5A associate a resistenza che riducono in misura significativa la suscettibilità a ledipasvir. Dati limitati indicano che queste mutazioni dell’NS5A non presentano reversione al follow-up a lungo termine. Al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia di una ripetizione del trattamento nei pazienti che non hanno risposto a ledipasvir/sofosbuvir con un successivo regime contenente un inibitore dell’NS5A. Parimenti, al momento non vi sono dati a supporto dell’efficacia degli inibitori della proteasi NS3/4A in pazienti che non hanno risposto a una terapia precedente comprendente un inibitore della proteasi NS3/4A. Questi pazienti possono quindi necessitare di un trattamento con altre classi di medicinali per l’eliminazione dell’infezione da HCV. Pertanto, si consideri l’opportunità di un trattamento prolungato per i pazienti con successive opzioni di ripetizione del trattamento incerte.

Pazienti con cirrosi scompensata e/o che sono in attesa di trapianto di fegato o sono in fase post-trapianto
L’efficacia relativa di 12 e 24 settimane di terapia non è stata stabilita. Si raccomandano quindi 24 settimane di terapia. Il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir deve essere stabilito in base alla valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente anche alla luce dei recenti studi su queste categorie particolari di pazienti.

Uso con potenti induttori della P-gp
I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) (ad es. rifampicina, carbamazepina e fenitoina) possono ridurre in misura significativa la concentrazione plasmatica di ledipasvir/sofosbuvir, con una conseguente possibile riduzione dell’effetto terapeutico di ledipasvir/sofosbuvir. Questi medicinali non devono essere utilizzati con ledipasvir/sofosbuvir.

Uso con alcuni regimi antiretrovirali per l’HIV
ledipasvir/sofosbuvir hanno dimostrato di aumentare l’esposizione a tenofovir, in particolare quando usato insieme a un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di ledipasvir/sofosbuvir con un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir e della compressa combinata a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato assunti congiuntamente a un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir) devono essere presi in considerazione, specialmente nei pazienti a maggior rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono ledipasvir/sofosbuvir congiuntamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per eventuali reazioni avverse associate a tenofovir. Si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per le raccomandazioni sul monitoraggio renale.

Uso con inibitori della HMG-CoA reduttasi
La co-somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) può aumentare in misura significativa la concentrazione della statina, con conseguente aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)
Non vi sono dati relativi all’uso di ledipasvir/sofosbuvir in pazienti con co-infezione HCV/HBV.

Popolazione pediatrica
L’uso di Harvoni non è raccomandato in pazienti pediatrici di età <12 anni perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in tale popolazione.

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