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Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

L’autorizzazione all’immissione in commercio è sostenuta principalmente dai dati provenienti da tre studi di Fase 3, ION-1, ION-2 e ION-3. Questi studi hanno valutato 8, 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir, con o senza ribavirina, in quasi 2000 pazienti con HCV di genotipo 1 e con malattia epatica compensata.

Riportiamo i risultati degli studi che hanno permesso la registrazione di ledipasvir/sofosbuvir (aggiornati con le ultime informazioni presentate a congressi scientifici)

Genotipo 1 – Studio ION 1
Genotipo 1 – Studio ION 2
Genotipo 1 – Studio ION 3
Genotipo 1 – Studio SOLAR 1 e 2
Genotipo 1 – Studio ERADICATE
Genotipo 3 – Studio ELECTRON

Altri studi a supporto degli studi registrativi

Genotipo 4
Genotipo 5 e 6
Genotipo 1 o 4 – Studio ION 4
Età Pediatrica Studio 1116

Genotipo 1 (Studio ION 1)

ION-1 è stato uno studio randomizzato, in aperto, che ha valutato 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina in 865 pazienti naïve al trattamento con epatite cronica di genotipo 1, compresi i soggetti con cirrosi.

Tabella 2: percentuali di risposta dello studio ION 1

LDV/SOF LDV/SOF + RBV
12 settimane
LDV/SOF
24 settimane
(n = 217)
LDV/SOF + RBV
24 settimane
(n = 217)
SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)
Risultati nei pazienti senza SVR
Fallimento virologico durante il trattamento 0/2131 0/217 < 1% (1/217) 0/216
Recidiva2 < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216
Altro3 < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217)
Percentuali di SVR per sottogruppi selezionati
Genotipo
Genotipo 1A 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143)
Genotipo 1B 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)
Cirrosi4
No 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180)
94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)
  1. Un paziente è stato escluso dal braccio di trattamento LDV/SOF 12 settimane e un paziente è stato escluso dal braccio di trattamento LDV/SOF+RBV 24 settimane a causa di un’infezione da CHC di genotipo 4.
  2. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
  3. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).
  4. I pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppi.

Genotipo 1 (Studio ION 2)

ION-2 è stato uno studio randomizzato, in aperto, volto a valutare 12 e 24 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, con o senza cirrosi, nei quali era fallita una terapia precedente a base di interferone, incluse le terapie contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV.

Tabella 3: percentuali di risposta dello studio ION 2

LDV/SOF
12 settimane
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
12 settimane
(n = 111)
LDV/SOF
24 settimane
(n = 109)
LDV/SOF + RBV
24 settimane
(n = 111)
SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)
Risultati nei pazienti senza SVR
Fallimento virologico durante il trattamento 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111)
Recidiva1 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110
Altro2 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111
Percentuali di SVR per sottogruppi selezionati
Genotipo
Genotipo 1A 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88)
Genotipo 1B 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)
Cirrosi
No 95% (83/87) 100% (88/88)3 99% (85/86)3 99% (88/89)
4 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22)
Precedente terapia anti-HCV
PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59)
Inibitore della proteasi dell’HCV +
PEG-IFN+RBV
94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)
  1. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
  2. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).
  3. I pazienti per cui mancava lo stato di cirrosi sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppi.
  4. Punteggio Metavir = 4 o punteggio di Ishak ≥ 5 determinato tramite biopsia epatica o punteggio FibroTest > 0,75 e (APRI) > 2.

Genotipo 1 (Studio ION 3)

ION-3 ha valutato 8 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir con o senza ribavirina e 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir in pazienti non cirrotici naïve al trattamento con epatite cronica di genotipo 1.

Tabella 4: percentuali di risposta dello studio ION 3

LDV/SOF
8 settimane
(n = 215)
LDV/SOF + RBV
8 settimane
(n = 216)
LDV/SOF
12 settimane
(n = 216)
SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216)
Risultati nei pazienti senza SVR
Fallimento virologico durante il trattamento 0/215 0/216 0/216
Recidiva1 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216)
Altro2 < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216)
Genotipo
Genotipo 1A 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172)
Genotipo 1B 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44)
  1. Il denominatore per la recidiva è rappresentato dal numero di pazienti con HCV RNA < LLOQ all’ultima valutazione durante il trattamento.
  2. “Altro” comprende i pazienti che non hanno ottenuto una SVR e non hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Genotipo 1 (Studio SOLAR 1 e 2) Pazienti con cirrosi scompensata e sottoposti a trapianto di fegato

L’approvazione è stata supportata anche dai dati preliminari degli studi clinici SOLAR-1, che ha valutato pazienti difficili da trattare con cirrosi scompensata e pazienti sottoposti a trapianto di fegato. SOLAR-1, è stato duplicato dal trial SOLAR-2, con disegno analogo, ma che ha visto coinvolti pazienti europei, australiani canadesi e neozelandesi, al contrario del SOLAR-1 effettuato solo negli USA. Negli studi SOLAR sono state valutate sette popolazioni di pazienti (pazienti con cirrosi scompensata [Child Pugh Turcotte - CPT - B e C] pre-trapianto; post-trapianto, senza cirrosi; post-trapianto, CPT A; post-trapianto, CPT B; post-trapianto, CPT C; post-trapianto, epatite colestatica fibrosante (Fig.2)

Figura 2: Trial SOLAR 1 e 2

Gli studi SOLAR-1 e 2 hanno mostrato risultati sovrapponibili: i pazienti con cirrosi scompensata (CPT B e C) trattati con un regime terapeutico di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina hanno avuto un tasso globale di SVR12 del 85 % (n = 48/56 e 36/43;) (Fig.3). Nei pazienti post-trapianto di fegato senza malattia epatica scompensata, i tassi di SVR12 sono stati superiori al 95% (n = 78/81) e nei pazienti con epatite colestatica fibrosante sono stati del 100% (n = 4/4). Da notare come, aumentando la durata della terapia a 24 settimane, non si ottenessero dei miglioramenti significativi in termini di efficacia. Il profilo di sicurezza del trattamento, anche considerando la severità della malattia epatica dei pazienti studiati, è risultato molto buono, con circa il 3-4% di interruzioni di terapia dovute a eventi avversi legati ai farmaci.

Figura 3: Efficacia terapeutica in pazienti con cirrosi scompensata valutati negli studi SOLAR 1 e 2

Genotipo 1 (Studio ION 4 e ERADICATE) Pazienti co-infetti da HIV

L’efficacia e sicurezza dell’uso di ledipasvir/sofosbuvir nei pazienti con coinfezione HIV/HCV sono state valutate in uno studio di fase 3 (ION-4) effettuato su 335 pazienti coinfetti di genotipo 1 e 4. I pazienti erano controllati per quanto riguarda l’infezione HIV grazie ad una terapia antiretrovirale (ARV) a base di Tenofovir/Emtricitabina in combinazione con altri farmaci (Efavirenz, Raltegravir, Rilpivirina). I pazienti trattati per 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir ottenevano l’eradicazione dell’infezione HCV (SVR12) nel 96% dei casi (n=321/335). La presenza di cirrosi o fallimento a terapie precedenti non modificavano significativamente l’efficacia della terapia (SVR12=94-97%,) (Fig.4).

Figura 4: Efficacia terapeutica in pazienti con coinfezione HIV/HCV riscontrata nello studio ION-4

La terapia a base di ledipasvir/sofosbuvir mostrava un’ottima compatibilità con i concomitanti trattamenti ARV; in nessun caso si registravano riattivazioni HIV o si rendevano necessarie modifiche alla terapia ART.

Lo studio ERADICATE, ha valutato 50 pazienti con HCV di genotipo 1, co-infetti da HIV, trattati e non con terapia ARV. L’endpoint primario era la SVR12. Lo studio clinico ERADICATE ha mostrato che 49 dei 50 pazienti (98%;) (Fig 5) ottenevano una SVR a 12 settimane post-trattamento. Come nel trial ION-4, nessun paziente aveva interrotto la terapia per eventi avversi o aveva dovuto modificare le combinazioni di farmaci ARV.

Figura 5: Efficacia terapeutica in pazienti con coinfezione HIV/HCV riscontrata nello studio ERADICATE

Genotipo 3 – Studio ELECTRON 2

Lo studio clinico ELECTRON-2, uno studio di Fase 2 condotto in aperto, ha fornito dati preliminari sui pazienti mai trattati con o senza cirrosi, con infezione da HCV di genotipo 3. I pazienti sono stati trattati con ledipasvir/sofosbuvir (n = 25) o ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina (n = 26) per 12 settimane. Le percentuali di SVR12 sono state rispettivamente del 64% (16/25) e 100% (26/26) nei gruppi di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina.
Recentemente sono stati presentati anche i dati del braccio di ELECTRON-2 che ha valutato il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina di pazienti con GT3 che avevano fallito precedenti terapie a base di interferone. Sono stati inclusi 50 pazienti (22 cirrotici), trattati per 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina; l’eradicazione dell’infezione è stata ottenuta nel 82% dei casi (n=41/50), con SVR12 del 89% (25/28) nei non cirrotici e del 73% (16/22) dei cirrotici.

Genotipo 4

L’efficacia e sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir nel genotipo 4 sono state valutate in uno studio multicentrico effettuato in Francia. Sono stati arruolati 44 pazienti GT4 (una metà mai trattati, 10 cirrotici) che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane. La percentuale di SVR globale ottenuta (n = 41/44; 93%) era indipendente dal precedente fallimento terapeutico (n = 20/22; 91%) o dalla presenza di cirrosi (n = 10/10; 100%) (Fig 6).

Figura 6: Efficacia terapeutica in pazienti con infezione da HCV Genotipo 4 trattati con ledipasvir/sofosbuvir

Questi risultati confermano quanto ottenuto nello studio SYNERGY, condotto negli USA, in cui il 95% (n = 19/20) dei pazienti trattati con lo stesso schema terapeutico otteneva una SVR12.

Genotipo 5 e 6

Anche se poco rappresentati in Italia ed in Europa, il genotipo 5 e 6 hanno un peso epidemiologico importante in altri continenti come ad esempio in Asia; il trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir ha portato una SVR12 nel 95% (39/41;) (Fig 7) dei pazienti con GT5 e nel 96% (n = 24/25) pazienti con GT6, confermando, anche in questo caso, un eccellente profilo di sicurezza (nessuna interruzione di terapia per eventi avversi relati ai farmaci).

Figura 7: Efficacia terapeutica in pazienti con infezione da HCV Genotipo 5 trattati con ledipasvir/sofosbuvir

Genotipo 1 o 4 – Studio ION 4

Adulti con co-infezione HCV/HIV genotipo 1 o 4. Studio ION-4

Si tratta di uno studio clinico in aperto, di fase 3, in cui 335 pazienti con genotipo 1 o 4 e con co-infezione da HIV sono stati trattati per 12 settimane con ledipasvir-sofosbuvir.
55% dei pazienti inclusi nello studio avevano avuto un precedente fallimento terapeutico a un trattamento anti HCV (PEG-IFN + ribavirina ± un inibitore della proteasi dell’HCV o sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN), il resto dei pazienti era naive al trattameto anti HCV.
Il 20% dei pazienti inclusi nello studio presentava una cirrosi compensata, il resto dei pazienti era non-cirrotico.
Tutti i pazienti in studio erano stabilmente in terapia (HIV RNA <50 copies/mL; CD4 cell count >100 cells/mm3) secondo i seguenti schemi HAART:

Tenofovir-emtricitabine-efavirenz n=160 (48%)
Tenofovir-emtricitabine-rilpivirine n=29 (9%)
Tenofovir-emtricitabine + Raltegravir n=146 (44%)

I risultati di SVR12 sono stati i seguenti:

Nessun paziente ha avuto un rebound virologico dell’HIV. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Se ne può concludere che, ledipasvir/sofosbuvir con terapie di 12 settimane, portano ad elevati tassi di SVR12, in pazienti co-infetti HIV/HCV di genotipo 1 o 4.

Nel complesso dagli studi ION 1-4 derivano i seguenti risultati:

SVR complessiva in pazienti mono infetti e co-infetti HIV/HCV per i GT1 trattati con LDV/SOF per 12 settimane

SVR12 con precedente trattamento e stato di cirrosi

Con risposta paragonabile tra mono- e co-infetti HIV/HCV indipendentemente dallo stadio di fibrosi e storia di trattamento.

Età Pediatrica – studio 1116

Lo studio 1116 ha valutato 12 settimane di trattamento con ledipasvir/sofosbuvir una volta al giorno negli adolescenti con HCV di genotipo 1, naïve al trattamento o con precedente fallimento, senza cirrosi o con cirrosi compensata. Il tasso di SVR12 era stato del 98% complessivamente (98/100), sebbene nessun soggetto avesse fallito (due soggetti sono stati persi per il follow-up). 

Figura 8: tassi di SVR - High Rate of SVR in Adolescents Treated With the Combination of Ledipasvir/Sofosbuvir - Kathleen Schwarz et al. - EASL 2016

Gli eventi avversi sono stati coerenti con quelli osservati negli studi clinici di ledipasvir/sofosbuvir negli adulti. Le reazioni avverse più comuni (≥10 per cento, tutti i gradi) osservate sono state stanchezza, mal di testa e astenia.

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