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Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di se stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.


Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

  • potenza del farmaco inadeguata
  • quantità del farmaco inadeguata
  • aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
  • resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)

Gli studi con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir hanno evidenziato che:

Dei 2510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva post-trattamento).

Pertanto lo sviluppo di resistenze assumendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir è da considerarsi basso.


Fallimenti terapeutici

Ho fallito una terapia a base di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir, posso essere trattato con altri antivirali di nuova generazione?
La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, i dati disponibili suggeriscono che fallimenti in questo regime possano essere connessi a mutazioni insorte a carico sia dell’NS5A, su cui agisce ombitasvir, sia a carico dell’NS3/4A, su cui agisce il paritaprevir. Risultano rarissime le mutazioni a carico dell’NS5B che possono influenzare l’azione del dasabuvir.

È pertanto necessario innanzitutto eseguire dei test per valutare il quadro delle resistenze. Recenti studi stanno dimostrando che non esiste però una chiara relazione tra presenza di varianti associate a resistenza (RAVs) e peggiore prognosi virologica.

Recentemente, le linee guida AASLD hanno inserito un capitolo riguardante i ritrattamenti con tutti i nuovi farmaci DAA (antivirali ad azione diretta) raccomandando l’esecuzione di test di resistenza prima di ogni eventuale ritrattamento di ogni paziente fallito a terapie precedenti.
Tali raccomandazioni non sono ancora state recepite dalle linee guida Europee (EASL) ne dalle linee di indirizzo italiane formulate da AISF.

In particolare:
Fallimento ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir: per questi pazienti è opportuno effettuare degli esami per accertare l’eventuale insorgenza di mutazioni che possono causare la resistenza all’azione dei farmaci. In funzione del quadro di eventuali mutazioni, ed in considerazione del genotipo e stadio fibrotico, è indicata una terapia che escluda inibitori dell’NS3/4A, e che preveda inibitori dell’NS5A non influenzati dalle mutazioni eventualmente evidenziate a carico di questa molecola. In funzione di tali indicazioni, secondo quanto indicato dalle linee guida europee (EASL) sarà possibile effettuare terapie quali: Sof/Led, Sof+Dac, Sof+Sim.

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