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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

Glecaprevir/pibrentasvir sono stati studiati sui virus dell'epatite C con genotipo da 1 a 6.

Nel Luglio 2017, EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha rilasciato l’autorizzazione al commercio in ambito comunitario di glecaprevir/pibrentasvir. Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tabella 1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

    • pazienti naive al trattamento, senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child A);
    • pazienti che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder) con o senza cirrosi compensata (Child A);
    • pazienti con precedente fallimento terapeutico (peg-INF ±RBV + Sofosbuvir) senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child A);
    • pazienti con danno renale di qualsiasi grado, compresi pazienti in dialisi, con o senza cirrosi compensata (Child A);
    • NON è invece raccomandato l’utilizzo in pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh).

Tabella 1: Durata del trattamento con glecaprevir/pibrentasvir raccomandata per pazienti non sottoposti a precedente terapia per l’HCV

Genotipo Durata del trattamento raccomandata
  Senza cirrosi Con cirrosi
Tutti i genotipi di HCV 8 settimane 12 settimane

Tabella 2: Durata del trattamento con glecaprevir/pibrentasvir raccomandata per pazienti che non hanno risposto a una precedente terapia con peg-IFN + ribavirina +/- sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina

Genotipo Durata del trattamento raccomandata
  Senza cirrosi Con cirrosi
Genotipo 1, 2, 4-6 8 settimane 12 settimane
Genotipo 3 16 settimane 16 settimane

Non vi è indicazione all’utilizzo della Ribavirina in associazione a glecaprevir/pibrentasvir.

La dose raccomandata di glecaprevir/pibrentasvir è 300 mg/120 mg (tre compresse da 100 mg/40 mg), ovvero 3 compresse assunte per via orale, una volta al giorno, con del cibo.


Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di glecaprevir/pibrentasvir in Italia

Il 27/09/2017, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di glecaprevir/pibrentasvir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti con Genotipo da 1 a 6, senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child Pugh A) sono candidabili al trattamento con glecaprevir/pibrentasvir, per effetto della Determina AIFA 1612/2017 pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 27/09/2017.

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

    1. Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
    2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
    4. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak ).
    5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
    6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
    7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
    9. Operatori sanitari infetti.
    10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
    11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

Trattamento con glecaprevir/pibrentasvir in gruppi di pazienti particolari

Anziani
Non è richiesto un aggiustamento della dose di glecaprevir/pibrentasvir nei pazienti anziani.

Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD)
Non è richiesto un aggiustamento della dose di glecaprevir/pibrentasvir nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi entità, inclusi i pazienti in dialisi.

Compromissione epatica
Non è richiesto un aggiustamento della dose di glecaprevir/pibrentasvir nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh). Glecaprevir/pibrentasvir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh).

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
Glecaprevir/pibrentasvir può essere utilizzato per un minimo di 12 settimane nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Una durata del trattamento pari a 16 settimane deve essere considerata nei pazienti con infezione da genotipo 3 già trattati con peg-IFN + ribavirina +/- sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina.

Pazienti con co-infezione da HIV-1
Non è richiesto nessun aggiustamento della dose di glecaprevir/pibrentasvir nei pazienti con co-infezione da HIV-1.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di glecaprevir/pibrentasvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.


Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).

Uso concomitante con prodotti contenenti atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatran etexilato, prodotti contenenti etinilestradiolo, forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone).


Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

Riattivazione del virus dell’epatite B
Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati segnalati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Lo screening per l’HBV deve essere eseguita in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di glecaprevir/pibrentasvir in pazienti che hanno subito un trapianto di fegato non sono ancora state valutate. In questa popolazione il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir in conformità con la posologia raccomandata deve essere guidato da una valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Compromissione epatica
Glecaprevir/pibrentasvir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh) ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C secondo Child-Pugh).

Pazienti che non hanno risposto a un precedente regime contenente un inibitore di NS5A e/o un inibitore di NS3/4A
Nello studio MAGELLAN-1 sono stati studiati pazienti con infezione da genotipo 1 (e un numero molto limitato con infezione da genotipo 4) con precedente fallimento a regimi che possono conferire resistenza a glecaprevir/pibrentasvir. Come previsto, il rischio di fallimento è risultato maggiore per i pazienti esposti a entrambe le classi. Non è stato stabilito un algoritmo di resistenza predittivo del rischio di fallimento sulla base della resistenza al basale. Nei pazienti che non hanno risposto al ritrattamento con glecaprevir/pibrentasvir in MAGELLAN-1 è stata osservata una generica resistenza cumulativa a entrambe le classi. Non sono disponibili dati sul ritrattamento per i pazienti con infezione da genotipi 2, 3, 5 o 6. Glecaprevir/pibrentasvir non è raccomandato per il ritrattamento di pazienti precedentemente esposti a inibitori di NS3/4A e/o di NS5A.

Interazioni tra medicinali
La co-somministrazione con diversi medicinali non è raccomandata.
Glecaprevir e pibrentasvir sono inibitori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (breast cancer resistance protein, BCRP) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1/3. La co-somministrazione con glecaprevir e pibrentasvir potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di P-gp (ad es. dabigatran etexilato, digossina), BCRP (ad es. rosuvastatina) o OATP1B1//3 (ad es. atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). Per gli altri substrati di P-gp, BCRP o OATP1B1/3 potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Glecaprevir e pibrentasvir sono deboli inibitori in vivo del citocromo P450 (CYP) 3A e uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1. Non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi dell’esposizione dei substrati sensibili del CYP3A (midazolam, felodipina) o di UGT1A1 (raltegravir) quando somministrati con glecaprevir/pibrentasvir. Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP). Non è attesa un’inibizione significativa di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR).

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su glecaprevir/pibrentasvir
Uso con forti induttori di P-gp/CYP3A
I medicinali che sono forti induttori di P-gp e del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), fenobarbitale, fenitoina e primidone) potrebbero diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir o pibrentasvir e possono determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica. La cosomministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con medicinali che sono moderati induttori di P-gp/CYP3A (ad es. oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir. La co-somministrazione di induttori moderati non è raccomandata.
Glecaprevir e pibrentasvir sono substrati dei trasportatori di efflusso P-gp e/o BCRP. Glecaprevir è anche un substrato dei trasportatori della captazione epatica OATP1B1/ 3. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con medicinali che inibiscono P-gp e BCRP (ad es. ciclosporina, cobicistat, dronedarone, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir) può rallentare l’eliminazione di glecaprevir e pibrentasvir, aumentando quindi l’esposizione plasmatica degli antivirali. I medicinali che inibiscono OATP1B1/3 (ad es. elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentano le concentrazioni sistemiche di glecaprevir.

Lattosio
Glecaprevir/pibrentasvir contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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