Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

L'approvazione di MAVIRET (glecaprevir 100mg/pibrentasvir 40mg) è supportata da dati di 13 studi registrati nel programma di sviluppo clinico di AbbVie, denominati ENDURANCE, SURVEYOR, EXPEDITION e MAGELLAN, che hanno valutato più di 2.256 pazienti in 27 paesi, affetti da tutti i principali genotipi di HCV (GT1-6), compresi pazienti appartenenti a popolazioni speciali.

Tabella 3: studi registrativi glecaprevir/pibrentasvir

GT = genotipo
TN = naïve al trattamento
TE = con esperienza di trattamento (fallimento di trattamento precedente con interferone [IFN] o peginterferone alfa [peg-IFN] con o senza ribavirina (RBV) o intolleranza a terapia pregressa)
* Includeva 33 soggetti co-infettati da HIV-1

L’endpoint primario in tutti gli studi consisteva nella risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), intesa come valori di HCV RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ: HCV RNA di 15 UI/mL) a 12 settimane dopo la fine del trattamento (SVR 12).

Studi clinici in soggetti naïve al trattamento o già trattati, con o senza cirrosi
Dei 2.256 soggetti con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) trattati, che erano naïve al trattamento o già trattati con combinazioni di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir, l’età mediana era di 54 anni (intervallo: 19-88); il 72,7% era naïve al trattamento, il 27,3% era stato già trattato con una combinazione contenente sofosbuvir, ribavirina e/o peginterferone; il 38,9% aveva un’infezione da HCV genotipo 1; il 21,1% aveva un’infezione da HCV genotipo 2; il 28,5% aveva un’infezione da HCV genotipo 3; il 7,9% aveva un’infezione da HCV genotipo 4; il 3,5% aveva un’infezione da HCV genotipo 5-6; il 13,9% aveva ≥65 anni; il 54,8% era di sesso maschile; il 5,5% era di razza nera; il 12,5% aveva la cirrosi; il 4,6% presentava compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale; il 20,3% aveva un indice di massa corporea di almeno 30 kg per m2; il livello di HCV RNA al basale mediano era 6,2 log10 UI/ml.

Tabella 4: SVR12 in soggetti naïve al trattamento e già trattati1 con peg-interferone, ribavirina e/o sofosbuvir (PRS) con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 che hanno ricevuto il trattamento per la durata raccomandata (dati aggregati da ENDURANCE-1, -2, -4, SURVEYOR-1, -2 ed EXPEDITION-1 e -4)

FV: fallimento virologico

1. La percentuale di soggetti precedentemente trattati con PRS è pari al 35%, 14%, 23%, 0% e 18% per i genotipi 1, 2, 4, 5, e 6, rispettivamente. Nessuno dei soggetti con GT5 erano TE-PRS e 3 soggetti con GT6 erano TEPRS.
2. Include 15 soggetti co-infettati da HIV-1 (trattati per 8 settimane).
3. La recidiva è definita come HCV RNA ≥ LLOQ dopo la risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.
4. Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

Dei soggetti con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 con malattia renale in stadio terminale arruolati nello studio EXPEDITION-4, il 97,8% (91/93) ha ottenuto una SVR12 con nessun fallimento virologico.

Soggetti con infezione da genotipo 3
L’efficacia di glecaprevir/pibrentasvir in soggetti naïve al trattamento o già trattati con combinazioni di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir con infezione cronica da virus dell’epatite C cronica da genotipo 3, è stata dimostrata negli studi clinici ENDURANCE-3 (soggetti naïve al trattamento senza cirrosi) e SURVEYOR-2 Parte 3 (soggetti con e senza cirrosi e/o già trattati).

Lo studio ENDURANCE-3 era parzialmente randomizzato, in aperto, con controllo attivo condotto su soggetti naïve al trattamento. I soggetti sono stati randomizzati (2:1) a glecaprevir/pibrentasvir per 12 settimane o alla combinazione di sofosbuvir e daclatasvir per 12 settimane; successivamente lo studio ha incluso un terzo braccio (che era non randomizzato) con glecaprevir/pibrentasvir per 8 settimane. SURVEYOR-2 Parte 3 era uno studio in aperto in cui soggetti non-cirrotici già trattati sono stati randomizzati a 12 o 16 settimane di trattamento; inoltre, lo studio valutava l’efficacia di glecaprevir/pibrentasvir in soggetti con cirrosi compensata e infezione da genotipo 3 in due bracci di trattamento della durata di 12 settimane (solo soggetti naïve al trattamento) e 16 settimane (solo soggetti già trattati). Tra i soggetti già trattati, il 46% (42/91) non aveva risposto a un precedente regime contenente sofosbuvir.

Tabella 5: SVR12 nei soggetti naïve al trattamento, con infezione da genotipo 3 senza cirrosi (ENDURANCE-3)

1. Una recidiva è definita come HCV RNA ≥ LLOQ dopo risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.
   
2. Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

Il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir per 12 settimane ha mostrato una superiorità statistica (p = 0,018) sul trattamento con SOF+RBV per 12 settimane (differenza di trattamento +5,2%; intervallo di confidenza al 95%: da +0,2% a +10,3%)

Figura 3: Risultati dello studio ENDURANCE-1, su pazienti con GT1, con cirrosi naive al trattamento o con precedente fallimento, inclusi coinfetti HIV/HCV

Figura 4:Risultati dello studio ENDURANCE-3, su pazienti con GT3, senza cirrosi; nello studio è stata utilizzata la terapia con sof+dac come comparatore

In un'analisi per dati aggregati di pazienti naïve al trattamento senza cirrosi (inclusi i dati di fase 2 e 3) dove la SVR12 è stata valutata in base alla presenza di A30K al basale, un tasso di SVR12 minore è stato aggiunto in pazienti con A30K trattati per 8 settimane rispetto a quelli trattati per 12 settimane [78% (14/18) vs 93% (13/14)].

Tabella 6: SVR12 nei soggetti con infezione da genotipo 3 con o senza cirrosi che hanno ricevuto il trattamento per la durata raccomandata (SURVEYOR-2 Parte 3)

1. Una recidiva è definita come HCV RNA ≥ LLOQ dopo risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.
   
2. Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

Figura 5:Risultati dello studio SURVEYOR-II, parte 3, su pazienti con GT3, TE (con precedente fallimento) o TN (naïve al trattamento), con o senza cirrosi, trattati per 12 o 16 settimane

Figura 6: Risultati dello studio SURVEYOR-II, parte 4, su pazienti con GT2,4-6, TE (con precedente fallimento) o TN (naïve al trattamento), senza cirrosi, trattati per 8 settimane

Dei soggetti con infezione da genotipo 3 affetti da malattia renale allo stadio terminale arruolati nello studio EXPEDITION-4, il 100% (11/11) ha ottenuto la SVR122. Nei soggetti naïve al trattamento o già trattati con combinazioni di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir che hanno ricevuto il trattamento per la durata raccomandata, il 97,4% (1102/1131) ha ottenuto una SVR12 globale (tra cui il 97,5% (274/281) di soggetti con cirrosi compensata ha ottenuto una SVR), mentre lo 0,3% (3/1131) ha manifestato fallimento virologico del trattamento e l’1,0% (11/1111) ha manifestato una recidiva dopo il trattamento.

Anziani
Gli studi clinici su glecaprevir/pibrentasvir includevano 328 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (il 13,8% del numero totale dei soggetti). I tassi di risposta osservati per i pazienti ≥65 anni di età sono stati simili a quelli dei pazienti <65 anni di età tra gruppi di trattamento.

Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con glecaprevir/pibrentasvir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con 3-18 anni di età per il trattamento dell’epatite cronica C.