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Indicazioni e controindicazioni

In quali pazienti è indicato Boceprevir

Boceprevir, in associazione con interferone pegilato alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C di genotipo 1, in pazienti adulti con malattia epatica compensata (inclusi i pazienti con cirrosi e trapiantati di fegato con recidiva da HCV).*

Pertanto sono candidabili al trattamento:

pazienti con genotipo 1 che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);

pazienti con genotipo 1 che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

*AIFA determina n. 804/2013
“Inserimento dei medicinali inibitori della proteasi telaprevir e boceprevir nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento antivirale, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, dell’infezione da HCV genotipo 1 recidivante dopo trapianto di fegato, in pazienti adulti affetti da epatite C cronica (CHC) compensata (compresa la cirrosi), naive al trattamento o che non hanno risposto a precedente terapia”.

Criteri di inclusione: pazienti adulti (età ≥ 18 anni) trapiantati di fegato, positivi per HCV-RNA sierico di genotipo 1, con epatite ricorrente e fibrosi epatica almeno moderata (≥ F2 secondo Metavir o ≥S3 secondo Ishak), diagnosticata mediante biopsia epatica, indipendentemente dal periodo intercorso dal trapianto. Possono essere inclusi i pazienti con epatite ricorrente nella sua variante colestatica fibrosante.

Criteri di esclusione: presenza di cirrosi epatica in classe B e C di Child-Pugh, presenza di rigetto acuto o cronico, presenza di infezioni sistemiche, presenza di insufficienza epatica da altre cause, instabilità dei livelli plasmatici di immunosoppressore.

Nota: boceprevir non può essere somministrato nei pazienti con altri genotipi virali (2, 3, 4, 5, 6) poiché non esistono dati clinici sufficienti per comprovarne l'efficacia. Perciò per questi pazienti lo standard di cura rimane per ora la duplice terapia a base di interferone pegilato e ribavirina.

La selezione del paziente da curare

La decisione di proporre ad un paziente un trattamento antivirale che includa boceprevir e lo schema di trattamento deve essere presa su base individuale soppesando rischi e benefici. Per orientarsi in questa scelta, lo specialista si affida alle linee guida nazionali ed internazionali.

Le linee guida dell'Associazione Italiana per lo Studio Fegato

L'associazione Italiana per lo Studio Fegato(AISF) ha recentemente pubblicato un documento sull'uso della triplice terapia per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1.

Tale autorevole parere cita:

Le raccomandazioni rappresentano una sintesi bilanciata delle evidenze attuali valutando rischi e benefici conseguenti alla loro applicazione, e saranno aggiornate annualmente in base all'evoluzione delle conoscenze. Esse non costituiscono una diretta indicazione in merito alle modalità prescrittive o di uso del farmaco, per cui si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)contenuto nella confezione di ogni farmaco.

In buona sostanza, queste raccomandazioni non hanno un valore vincolante, ma costituiscono la base di valutazione che ogni specialista adotterà per proporre o prescrivere trattamenti antivirali.

Il concetto ispiratore delle raccomandazioni è che non tutti i pazienti hanno la necessità di essere curati con Boceprevir e la decisione di proporre la cura con questo nuovo farmaco è subordinata alla valutazione di tutti gli elementi che sono considerati "predittori di risposta" alla cura, favorevoli o sfavorevoli: età, carica virale, fibrosi epatica, caratteristiche genetiche, risposta a precedenti trattamenti, ecc..

In particolare, gli elementi di scienza e coscienza dominanti sono i seguenti:

Alcuni pazienti hanno caratteristiche tali per cui la probabilità di risposta al trattamento convenzionale in duplice terapia (interferone pegilato + ribavirina) raggiunge l'80-90%, perciò l'impiego dei nuovi farmaci non aumenterebbe la probabilità di risposta e sarebbe gravato da maggiori effetti collaterali, dal rischio di sviluppo di varianti resistenti del virus e da un incremento dei costi terapeutici. La comunità scientifica ritiene che, per questi pazienti, la soluzione migliore sia quella di tentare inizialmente con la terapia tradizionale.

I pazienti con una

fibrosi lieve o moderata

che non hanno un urgente bisogno di bloccare l'evoluzione della malattia, potrebbero aspettare i nuovi regimi terapeutici senza interferone. Si tratta di nuovissime molecole in fase sperimentale che garantiranno tassi di guarigione più elevati, con meno effetti collaterali, e durata inferiore di trattamento.

Ulteriori elementi di valutazione

Stadio della fibrosi: i pazienti con fibrosi lieve o moderata

(F0-F2)

hanno maggiore probabilità di ottenere una SVR rispetto a pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi.

Risposta ad un precedente trattamento: dagli studi emerge che i pazienti mai trattati e con recidiva sono quelli con maggiori probabilità di guarigione. Perciò la documentazione clinica riferibile al precedente trattamento antivirale è molto importante per lo specialista che deve prendere una decisione.

Fattori che predicono il rischio di progressione verso la cirrosi: età, sesso, presenza di cofattori, sindrome metabolica, attività necrotico infiammatoria.

Fattori che si associano a maggiore probabilità di risposta: bassa carica virale, età inferiore 40 anni, peso corporeo, genotipo dell'IL 28*.

Altre patologie associate.

Motivazione del singolo paziente.

Di fatto, il candidato ideale alla triplice terapia sarà un paziente mai trattato o relapser con fibrosi epatica minima (percentuali di guarigione fino all'86%) mentre la minore efficacia terapeutica si avrà nei pazienti cirrotici null responder ad un precedente trattamento. Le attuali linee guida suggeriscono di dare la priorità per il trattamento a pazienti con una fibrosi moderata-severa o con cirrosi compensata

(classe A di Child-Pugh)

Sono infatti questi i pazienti che hanno il maggiore rischio di andare incontro alle complicanze di una infezione cronica da HCV (cirrosi ed epatocarcinoma). Pazienti con una fibrosi lieve, benché candidati ideali, hanno minore 'urgenza' di essere trattati perchè il rischio di progressione della malattia è più basso.

Nei pazienti per i quali si decide di 'rimandare' il trattamento è indicato un monitoraggio non invasivo annuale della fibrosi epatica

(es. con fibroscan)

. In caso di evidenza di progressione della fibrosi verrà riconsiderata l'indicazione al trattamento.

Nota: l'Associazione EpaC sottolinea l'importanza che le decisioni sul trattamento terapeutico devono essere discusse e condivise tra medico e paziente tenendo conto anche delle motivazioni, esigenze e qualità di vita ecc. e soprattutto non dovrebbero essere condizionate da esigenze economiche.

*Lo studio del polimorfismo genetico dell'IL 28 è utile per predire la risposta al boceprevir soprattutto nei pazienti naive. Ha invece minore valore predittivo nei non responder.

Controindicazioni

Di seguito vengono riportate le principali controindicazioni al trattamento con boceprevir.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (in particolare è da segnalare che boceprevir contiene lattosio (un tipo di zucchero). Se non si tollera o non si digeriscono alcuni zuccheri (es. in caso di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, si consiglia di informare il medico prima di prendere questo medicinale).

Impossibilità a sospendere eventuali terapie concomitanti che non si possono assumere contemporaneamente a boceprevir.

Età avanzata (solitamente pari o superiore ai 65 anni): oltre questo limite di età sono candidabili pazienti con uno stato psico-fisico idoneo a sostenere un trattamento terapeutico impegnativo.

Intolleranze già previste per l'assunzione di interferone pegilato o ribavirina, quali:

Intolleranza alla terapia per sviluppo di severi effetti collaterali (depressione severa, anemia non controllabile, malattie autoimmuni);
Cirrosi epatica scompensata (ascite, emorragia digestiva ed encefalopatia epatica in atto o pregresse);
Gravi patologie associate (cardiopatie, malattie polmonari, malattie autoimmuni, psichiatriche, oculistiche o epilessia);
Gravidanza o allattamento al seno (la gravidanza deve essere evitata durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento).

Alcuni pazienti (con infezione da HIV e/o HBV, con epatocarcinoma, crioglobulinemia, portatori di organi trapiantati o in trattamento dialitico) non sono candidabili di routine al trattamento perché gli studi finora condotti su boceprevir non hanno incluso queste categorie e non è quindi noto se il farmaco sia efficace o addirittura controindicato.

Trattamento con boceprevir in gruppi di pazienti particolari / speciali

Vi sono categorie di pazienti per le quali l'impiego di boceprevir è ammesso solo nell'ambito di studi clinici controllati

Pazienti con HCV e coinfezione con HIV. Sono in corso studi clinici che stanno fornendo i dati di efficacia e sicurezza in questi pazienti e consentiranno anche di determinare la rilevanza clinica delle interazioni farmacocinetiche tra boceprevir e agenti antiretrovirali. In un recente studio Victrelis, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è stato valutato su un totale di 98 pazienti (64 nel braccio Victrelis) affetti da infezione concomitante da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) e da HCV di genotipo 1 che non erano stati trattati in precedenza per infezione da HCV cronica. Il profilo di sicurezza di Victrelis nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV-1 è stato nel complesso simile al profilo di sicurezza nei pazienti con mono-infezione da HCV.

Pazienti con HCV e coinfezione con HBV. La sicurezza e l'efficacia di boceprevir in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti con infezione concomitante da Virus dell'epatite B (HBV) e da HCV non sono state studiate.

Pazienti con insufficienza renale. Durante gli studio non sono state osservate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici tra pazienti con malattia renale in fase terminale (ESRD) e soggetti sani. Boceprevir non è eliminato con la dialisi. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in questi pazienti, né in pazienti con compromissione renale di qualunque grado.

Pazienti pediatrici. L'uso di boceprevir non è consigliato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché la sicurezza e l'efficacia in questa popolazione di pazienti non sono state ancora stabilite.

Insufficienza epatica. L'uso di boceprevir è sconsigliato nei pazienti con funzione epatica compromessa.

Indicazioni e controindicazioni

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