Sviluppo di resistenze o ceppi resistenti

Il virus dell'epatite C, nell'atto di replicarsi o riprodursi, compie una serie di errori: in altre parole, non riesce a replicare una copia perfetta di se stesso, ed il risultato di questo "errore di trascrizione" sono miliardi di virus diversi l'uno dall'altro che persistono nel sangue del malato.

Se tra questi mutanti virali – così simili ma diversi uno dall'altro – ne esiste una specifica tipologia con caratteristiche tali da renderlo capace di replicarsi anche in presenza di un farmaco antivirale, questo ceppo si riprodurrà, e si amplificherà a tal punto da rendere la maggioranza del virus circolante resistente al farmaco.

Lo sviluppo di resistenze può avvenire per diverse cause

• potenza del farmaco inadeguata
• quantità del farmaco inadeguata
• aderenza inadeguata ( non assumere il farmaco alle modalità prescritte)
• resistenze preesistenti (anche attraverso l'esposizione ad altri antivirali)

Gli studi con ledispavir + sofosbuvir hanno evidenziato che:

Gli studi condotti su pazienti trattati con sofosbuvir+ledipasvir (SOF+LDV) ¹ hanno evidenziato che la presenza di mutazioni associate a resistenza prima dell’inizio del trattamento, hanno un effetto minimo o irrilevante sulla risposta alla terapia con questi due farmaci. Questo è dovuto da un lato alle rarissime resistenze a Sofosbuvir dall’altro perché eventuali resistenze a Ledipasvir difficilmente sono in grado di determinare casi di fallimenti terapeutici.
Uno studio molto interessante ² ha inoltre evidenziato come, anche in caso di fallimento a SOF/LDV, le mutazioni associate a potenziale fallimento terapeutico a SOF, scompaiono in poco tempo dopo il termine della terapia; inoltre una piccola coorte di pazienti (n= 34) falliti a SOF/LDV, trattati nuovamente con tale combinazione, hanno raggiunto tassi di SVR12 >90%.
Complessivamente quindi, possiamo affermare che la problematica delle resistenze al trattamento con SOF/LDV è alquanto limitata.

Fonte:
1) Sarrazin C. et al, Gastroenterology 2016
2)NIH SYNERGY Trial - Highly Successful Retreatment With LDV/SOF in HCV Gt-1 Patients Who Failed Short Course LDV/SOF-Based Therapy - 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases Boston, MA Nov 13-17 2015

Fallimenti
Ho fallito una terapia a base di sofosbuvir/ledipasvir, posso essere trattato con altri antivirali di nuova generazione?

La questione dei fallimenti e ritrattamento con farmaci ad azione antivirale diretta di nuova generazione è una tematica ancora ricca di interrogativi, in funzione dell’assenza di dati certi.

In linea generale, dati consistenti indicano che non vi sono preclusioni per il riutilizzo di sofosbuvir in seguito a fallimenti di terapie comprendenti tale farmaco. Infatti, rarissime e non persistenti le mutazioni che conferiscono resistenza a sofosbuvir, per cui tutti i pazienti che hanno fallito simili terapie possono ricorrere a nuovi regimi anche se contenenti sofosbuvir.

In particolare:

• Fallimento SOF/LED: per questi pazienti è opportuno effettuare degli esami per accertare l’eventuale insorgenza di mutazioni che possono causare la resistenza all’azione dei farmaci. In particolare, considerato quanto detto riguardo a sofosbuvir, sarà importante determinare le mutazioni a carico dell’NS5A su cui agisce ledipasvir ed altri antivirali come daclatasvir e ombitasvir, per determinare se tali mutazioni hanno effetto anche su tali farmaci. in funzione del quadro di eventuali mutazioni, ed in considerazione del genotipo e stadio fibrotico, è indicata una terapia che escluda inibitori dell’NS5A, o che ne preveda ma non influenzati dalle mutazioni evidenziate. È interessante ed opportuno sottolineare come esistano dati (presentati nelle altre sezioni) che suggeriscono come fallimenti in tale regime terapeutico influenzino raramente la suscettibilità all’azione degli inibitori dell’NS5A, tant’è vero che pazienti con fallimento sof/led trattati nuovamente con la stessa combinazione hanno raggiunto SVR12 in >90%.