Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

La Commissione Europea (EC) ha concesso l’autorizzazione (Agosto 2014) per la commercializzazione del daclatasvir da usare in combinazione con altri medicinali per il trattamento di adulti con Epatite C cronica di genotipo 1, 3 e 4. Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tab.1)

Indicazioni

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica da epatite C con genotipo 1, 3 e 4

• che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
• che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Tab. 1: Regimi raccomandati e durata del trattamento per la terapia con daclatasvir

Popolazione di pazienti*	Trattamento	Durata
Genotipo 1 o 4
Pazienti senza cirrosi	daclatasvir + sofosbuvir	12 settimane
Pazienti con cirrosi
Child Pugh A o B	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina	12 settimane
	daclatasvir + sofosbuvir	24 settimane
Child Pugh C	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina	24 settimane
Genotipo 3
Pazienti senza cirrosi	daclatasvir + sofosbuvir	12 settimane
Pazienti con cirrosi	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina	24 settimane
Recidiva di infezione HCV dopo trapianto di fegato Genotipo 1, 3 o 4
Pazienti senza cirrosi	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina	12 settimane
Pazienti con cirrosi Child Pugh A o B
Genotipo 1 o 4	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina	12 settimane
Genotipo 3	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina	24 settimane
Pazienti con cirrosi Child Pugh C	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina	24 settimane

*Include pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di daclatasvir in Italia

Il 4 Maggio 2015, AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo del daclatasvir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

In Italia tutti i pazienti sono candidabili al trattamento, per effetto della Determina n. 500/2017 di AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 30/3/2017

I nuovi criteri di accesso sono elencati qui sotto:

1. Pazienti con cirrosi in classe di
   • Child A o B
   e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).
4. • Epatite cronica con fibrosi
   METAVIR F3 (o corrispondente
   • Ishak
   ).
5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi
   • MELD <25
   e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
7. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
8. Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].
9. Operatori sanitari infetti.
10. Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.
11. Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

A partire dal 23/12/2015, a seguito del parere della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA nelle seduta del 13/11/2015, in Italia è inoltre possibile utilizzare la combinazione daclatasvir + sofosbuvir nei pazienti con infezione da genotipo 2, ma soltanto in concomitanza di anemia basale o di intolleranza/effetti collaterali secondari a ribavirina nel corso di precedenti trattamenti”.

Fonte: Comunicato AIFA - Aggiornamento del Registro Daklinza (23/12/2015) – AIFA website

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.

I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.

METAVIR (con biopsia)	ISHAK (con biopsia)	FIBROSCAN*
F0	S0	< 5 kPa
F1	S1	< 7 kPa
F2	S2, S3	Fino a 9.9 kPa
F3	S4, S5	≥ 10 kPa
F4	S6	≥ 13 kPa

Trattamento con daclatasvir in gruppi di pazienti particolari

Anziani (oltre 65 anni di età)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di daclatasvir per pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni.

Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di daclatasvir per pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado.

Compromissione epatica (cirrosi scompensata)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di daclatasvir per pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A, punteggio 5-6), moderata (Child-Pugh B, punteggio 7-9) o grave (Child-Pugh C, punteggio ≥10). Daclatasvir non è stato studiato in pazienti con cirrosi scompensata.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di daclatasvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Daclatasvir contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi dei seguenti eccipienti

1. Nucleo della compressa
2. Lattosio anidro
3. Cellulosa microcristallina
4. Croscarmellosa sodica
5. Silicio diossido (E551)
6. Magnesio stearato
7. Film di rivestimento della compressa
8. Ipromellosa
9. Titanio diossido (E171)
10. Macrogol 400
11. Lacca di alluminio indaco carminio (E132)
12. Ferro ossido giallo (E172

Somministrazione concomitante con medicinali che inducono fortemente il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e la P-glicoproteina di trasporto (P-gp), e che possono quindi portare ad una ridotta esposizione e perdita di efficacia di daclatasvir. Questi principi attivi comprendono, ma non sono limitati a, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale, rifampicina, rifabutina, rifapentina, desametasone sistemico ed il prodotto erboristico erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

Daclatasvir non deve essere somministrato in monoterapia. Daclatasvir deve essere somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione cronica da HCV. La sua efficacia è confermata anche in soggetti in stato di cirrosi avanzata; l’EMA, il 28 gennaio 2016 ha infatti approvato l’utilizzo del regime combinato Dac+Sof in soggetti con cirrosi avanzata (Child pugh A, B e C), per i pazienti coinfetti HIV/HCV e per i pazienti in terapia post-trapianto. Tale autorizzazione giunge a seguito della valutazione degli studi ALLY-1 e 2, realizzati rispettivamente su soggetti post-trapianto e con cirrosi CP A/B/C, e nei pazienti coinfetti HIV/HCV.

Tab. 2: schemi terapeutici pazienti in cirrosi CP A/B/C, post trapianto e coinfetti HIV/HCV

Infezione ricorrente da HCV a seguito di trapianto di fegato (GT 1, 3 or 4)
Pazienti senza cirrosi	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane
Pazienti in cirrosi CP A o B
GT 1 or 4	daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane
GT 3	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane
Pazienti in cirrosi CP C	daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina per 24 settimane

*Include pazienti coinfetti con HIV. Per le raccomandazioni sul dosaggio con gli agenti antivirali per l’HIV far riferimento alla scheda tecnica del farmaco.

Ritrattamento con daclatasvir
L'efficacia di daclatasvir come parte di un regime di ritrattamento in pazienti con precedente esposizione ad un inibitore di NS5A non è stata stabilita.

Gravidanza e misure contraccettive
Daclatasvir non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. L'uso di misure contraccettive altamente efficaci deve essere continuato per 5 settimane dopo il completamento della terapia con daclatasvir.

Quando daclatasvir è usato in associazione a ribavirina, si applicano le controindicazioni e le avvertenze relative a quest'ultimo medicinale. Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina; pertanto, si deve porre estrema attenzione ad evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di pazienti di sesso maschile (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina).

Pazienti trapiantati
La sicurezza e l'efficacia di daclatasvir nel trattamento dell'infezione da HCV in pazienti nella fase pre-, peri- o post- trapianto di fegato, o in pazienti sottoposti a trapianto di un altro organo, sono state ampiamente dimostrate (vedi Tab.2)

Co-infezione HCV/HIV (virus dell'immunodeficienza umana)
La sicurezza e l'efficacia di daclatasvir nel trattamento dell'infezione da HCV in pazienti co-infetti da HIV sono state ampiamente dimostrate (vedi Tab.2)

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)
La sicurezza e l'efficacia di daclatasvir nel trattamento dell'infezione da HCV in pazienti co-infetti da HBV non sono state studiate.

Interazioni con altri medicinali
La somministrazione concomitante di daclatasvir può alterare la concentrazione di altri medicinali, e altri medicinali possono alterare la concentrazione di daclatasvir.