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Steatosi epatica non alcolica, quali endopoint considerare nell'evoluzione della malattia e nella valutazione dei farmaci?

Sebbene la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) sia diventata la causa più comune di malattia epatica cronica e cirrosi, le terapie approvate per la NAFLD non sono ancora accessibili. Servono maggiori dati da grossi studi sull’evoluzione della cirrosi e sugli eventi epatici maggiori da considerare nell’evoluzione della malattia e nella valutazione dell’efficacia dei farmaci. E’ quanto evidenzia un editoriale pubblicato su Journal of Hepatology.

Lo spettro della NAFLD è distribuito in 1) fegato grasso non alcolico (NAFL o steatosi); 2) la forma progressiva, steatoepatite non alcolica (NASH); e 3) NAFLD o NASH con vari stadi di fibrosi (F0-F4).

Gli studi di storia naturale ci hanno informato sulla progressione istologica e sulla regressione di questa malattia. Gli studi hanno dimostrato che gli individui con NASH e fibrosi significativa (≥F2) sono più inclini a sviluppare esiti epatici avversi maggiori (MALO) e questo rischio è al suo apice negli individui con fibrosi F3 e F4.

I MALO sono solitamente definiti dal verificarsi di ascite conclamata, encefalopatia epatica conclamata, sanguinamento da varici, trapianto di fegato o morte correlata al fegato. Inoltre, gli individui con cirrosi compensata (F4) possono essere suddivisi in quelli con o senza ipertensione portale; i primi hanno maggiori probabilità di progredire verso la cirrosi scompensata.

Negli ultimi due decenni, gli studi clinici randomizzati di fase III (RCT) si sono concentrati su due principali risultati istologici, vale a dire la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi e il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH.

I MALO sono stati proposti come endpoint primari di efficacia oltre agli esiti istologici; tuttavia, i risultati istologici sono più comunemente utilizzati negli studi per individui con fibrosi NASH e F2-F3, poiché consentono una valutazione più rapida dell'efficacia del farmaco con una dimensione del campione più piccola.

D'altra parte, è stato proposto un recente aggiornamento della guida normativa, in cui possono essere condotti due studi paralleli di fase III; uno su pazienti con NASH F2-F3 utilizzando esiti istologici e un altro studio su cirrosi NASH ben compensata in cui i MALO possono essere utilizzati come endpoint primario di efficacia.

Questo approccio può portare a una più rapida approvazione completa del farmaco, piuttosto che aspettare che i pazienti nello studio F2-F3 raggiungano i MALO, il che richiederebbe uno studio di durata molto più lunga.

Le meta-analisi hanno evidenziato il tasso di risoluzione della NASH o il miglioramento della fibrosi nel braccio placebo e, recentemente, i tassi di progressione e regressione istologica.

Tuttavia, mancano dati riguardanti i MALO nella NAFLD e nella cirrosi NAFLD, poiché sono necessari studi di storia naturale di lunga durata. Nell'era recente, questi dati provengono principalmente da RCT e da un ampio studio osservazionale con un

follow-up mediano di 4 anni.

In un recente studio, Allen et al. ha eseguito un'importante analisi retrospettiva nel sistema sanitario di Mayo che ha esaminato 5.123 individui con NAFLD per un follow-up mediano di 6,4 anni (intervallo 1-23 anni), che è la durata più lunga in cui è stata studiata l'incidenza di MALO in individui con NAFLD.

Gli autori hanno seguito un approccio di modellazione multifase per la transizione NAFLD, in cui 6 stati hanno definito transizioni tra stati non consecutivi: Stato 1, NAFLD senza cirrosi; Stato 2, cirrosi compensata; Stato 3, primo scompenso, carcinoma epatocellulare (HCC) o trapianto di fegato; Stato 4, due o più scompensi, HCC o trapianto di fegato; e Stato 5, morte.

Lo stato 6, che è la transizione verso un'altra malattia del fegato e la transizione verso la morte, è stato escluso dall'analisi in quanto non rappresenta più la storia naturale della NAFLD.

È importante sottolineare che gli autori hanno seguito una metodologia rigorosa, andando oltre i metodi tradizionali negli studi epidemiologici (utilizzando solo i codici ICD) e utilizzando più passaggi per confermare la diagnosi.

Questi passaggi includevano l'elaborazione del linguaggio naturale, la revisione estesa delle cartelle cliniche e l'utilizzo di test non invasivi.

Questi approcci sono indispensabili per superare i pregiudizi introdotti quando vengono utilizzati solo i codici ICD. D'altra parte, questi "Stati" proposti non sono all'altezza, in quanto non possono identificare vari gradi di fibrosi che precedono la cirrosi (F0-F4).

Né possono identificare la cirrosi alla sua prima incidenza, poiché la cirrosi è spesso asintomatica e di solito sono necessari biopsia epatica o test non invasivi per identificare inizialmente la cirrosi. Tuttavia, lo studio si è concentrato sull'incidenza dei MALO, che si manifestano immediatamente dopo l'incidenza e sono più facili da rilevare.

Oltre ai MALO, gli autori hanno incluso la bilirubina >1,5 mg/dl come evento MALO qualificante (un valore inferiore a quello utilizzato in precedenza) ma non il modello per il punteggio MELD (end-stage liver disease), in quanto potrebbe essere influenzato da altre condizioni.

Gli autori hanno anche esaminato l'incidenza della mortalità, che era alta in questa coorte arricchita, raggiungendo 575 decessi, il 6% dei quali erano correlati al fegato. Allen et al. hanno scoperto che il tasso di transizione dalla NAFLD alla cirrosi era del 3% in 15 anni; la cirrosi compensata al primo scompenso è stata del 33% in 4 anni (8%/anno); il primo scompenso a due o più è stato del 47% in 2 anni (~23%/anno).

Non sorprende che l'albumina, la bilirubina, le varici esofagee non sanguinanti e il diabete fossero predittori indipendenti di scompenso. È importante sottolineare che gli autori hanno utilizzato i loro dati per calcolare la dimensione del campione richiesta per rilevare una diminuzione relativa ≥15% degli endpoint clinici del fegato (MALO) negli studi sulla cirrosi e hanno scoperto che si trattava di 2.886 individui

seguiti per 2 anni. L'attuale studio si è aggiunto alla storia naturale sparsa che ha esaminato i MALO nella popolazione NAFLD.

Nello studio su simtuzumab, il tasso di progressione da F3 (lo studio non includeva F0-2) a cirrosi era del 22% in 29 mesi, o circa ~9%/anno. D'altra parte, il tasso di MALO è stato del 19% su 30,9 mesi (~7,4%/anno) nei soggetti con cirrosi compensata.

È importante sottolineare che questo variava in base ai punteggi Child-Pugh (CP) (complessivo: 8,9 per 100 persone-anno [95% CI 6,7-11,7]; CP-A5: 5,5 per 100 persone-anno [95% CI 3,7-8,1]; CP -A6: 20,7 per 100 persone-anno [95% CI 13,2-32,4]). La definizione di MALO includeva i fattori tradizionali oltre all'aumento ≥2 punti del punteggio CP e/o MELD ≥15 e lo sviluppo di varici.

L'evento MALO più comune è stato l'ascite (7%), seguito da encefalopatia epatica (5%) e sanguinamento da varici esofagee (3%); la prevalenza degli eventi era coerente con quanto riportato da Allen et al.

Nell’ RCT con selonsertib, la progressione istologica verso la cirrosi (da F3) si è verificata nel 13% dei pazienti trattati con il farmaco alla dose di 18 mg, il 16% con 6 mg e il 16% con placebo in una durata di 16,5 mesi (9,5%-11,6%/anno). Tra i MALO nella popolazione con cirrosi compensata, il 3% (27 pazienti) della popolazione ha sviluppato MALO nell'arco di 15,8 mesi: ascite (n=13); encefalopatia epatica (n=7); sanguinamento ipertensivo portale (n=4); qualificato per il trapianto di fegato (n=4); e trapianto (n=1). HCC è stato diagnosticato nello 0,5% dei pazienti.

I dati sui MALO sono disponibili anche nell'RCT con galectina, che includeva individui con cirrosi e evidenza di ipertensione portale (confermata dalle misurazioni della pressione portale). In questo studio, i MALO si sono verificati a un tasso del 18,1% in 1 anno.

Lo sviluppo di MELD ≥15 o CP ≥2 e lo sviluppo di varici o la progressione da varici piccole a grandi sono stati aggiunti ai tradizionali eventi MALO. Questo studio può riflettere l'inclusione di pazienti più malati, poiché era necessario che avessero evidenza di ipertensione portale per entrare nello studio mentre lo studio di Allen et al. non ha separato gli individui con cirrosi in quelli con o senza ipertensione portale.

Il riscontro di un tasso di scompenso del 18,1% nei soggetti con ipertensione portale nello studio sulla galectina è compreso tra il tasso di scompenso dell'8%/anno nel gruppo con cirrosi e il 23%/anno nel gruppo con cirrosi con scompenso presentato nello studio di Allen et al.

Nell'RCT su emricasan in individui con cirrosi, gli eventi MALO includevano mortalità per tutte le cause, nuovi eventi di scompenso o progressione del punteggio MELD-Na ≥4 punti. Complessivamente, il 37,4% degli individui ha sperimentato 80 primi eventi al momento dell'analisi primaria. Tuttavia, la maggior parte degli eventi era correlata alla progressione del punteggio MELD-Na ≥4 punti e da questo studio non è possibile trarre conclusioni solide.

Infine, lo studio osservazionale prospettico di Sanyal et al ha rilevato che gli individui

con cirrosi comprovata da biopsia hanno sviluppato encefalopatia epatica a un tasso di 2,39 per 100 persone all'anno, ascite in 1,20/100, sanguinamento da varici in 0,70/100, HCC in 0,14/100 e morte per qualsiasi caso in 1,76/100.

La durata mediana di questo studio è stata di 4 anni (range inter quartile, da 2,1 a 7,4). I pazienti sono stati probabilmente monitorati attentamente in questo studio, con test, biopsie e trattamenti non invasivi; In un tale studio osservazionale ci si aspetta un'identificazione precoce della cirrosi e una migliore gestione.

In sintesi, questa analisi contribuisce alla comprensione della storia naturale della NAFLD e della sua progressione verso la cirrosi e lo scompenso; è il primo ad essere condotto su un'ampia coorte reale di individui con NAFLD. Sottolinea la necessità di campioni di grandi dimensioni per condurre studi sulla cirrosi con MALO come risultato primario. Tali prove saranno impossibili da condurre con la biopsia come criterio di ingresso. Fortunatamente, i test non invasivi sono un'ottima alternativa alla biopsia epatica nella diagnosi della cirrosi e possono essere utilizzati come criterio di inclusione. Sono urgentemente necessari studi sui possibili farmaci per valutare i cambiamenti nei MALO nella cirrosi e si prevede che arruoleranno un gran numero di pazienti.

Fonte: pharmastar.it


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