Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

L'impiego di sofosbuvir determina un aumento significativo del tasso di guarigione (superiore al 30-40%) rispetto alla terapia standard, con percentuali variabili a seconda della tipologia dei pazienti presi in considerazione.

Gli studi clinici effettuati per ottenere la registrazione del farmaco hanno coinvolto 1568 pazienti affetti da epatite C con 6 genotipi diversi suddivisi in 4 studi principali.

Gli studi hanno valutato l'efficacia di sofosbuvir in termini di capacità di ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) ovvero la negatività dell' HCV-RNA a 12 settimane dalla conclusione del trattamento.

Riportiamo i risultati degli studi che hanno permesso la registrazione di sofosbuvir.

Genotipi 1, 4, 5, 6 – Studio NEUTRINO
Genotipi 2, 3 – Studio FISSION
Genotipi 2, 3 – Studio POSITRON
Genotipi 2, 3 – Studio FUSION
Genotipi 2, 3 – Studio VALENCE
Genotipi 2, 3 – Studio LONESTAR-2
Pazienti con co-infezione HCV/HIV – Studio PHOTON-1
Pazienti in attesa di trapianto di fegato
Pazienti trapiantati di fegato con recidiva da HCV (Studio non registrativo)
Pazienti con cirrosi in via di scompenso (Studio non registrativo)

Riassunto efficacia

• Genotipo 1

Genotipi 1, 4, 5, 6 (Studio NEUTRINO)

Studio NEUTRINO, condotto su 327 pazienti con HCV mai trattati in precedenza (Naive), con genotipo 1, 4, 5 o 6.

In questo studio (senza braccio di controllo), il sofosbuvir è stato associato a interferone pegilato alfa e ribavirina per 12 settimane. Il 17% era affetto da cirrosi; l’89% aveva HCV di genotipo 1 e l’11% aveva HCV di genotipo 4, 5 o 6.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane è stato del 91%

Tabella 0: Percentuali di risposta nello studio NEUTRINO

Fig. 2

Tabella 1: Percentuali di risposta per sottogruppi selezionati sono le seguenti

Genotipi 2,3 (Studio FISSION)

Studio FISSION, condotto su 499 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 mai trattati in precedenza (Naive).

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina somministrati per 12 settimane è stato confrontato con un trattamento a base di peginterferone alfa e ribavirina somministrati per 24 settimane.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 settimane, il 20% era affetto da cirrosi, il 72% aveva HCV di genotipo 3.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 67%, praticamente uguale al braccio di controllo.

Tabella 2: Percentuali di risposta nello studio FISSION

Si evidenzia tuttavia che nel genotipo 2 il tasso di risposta di sofosbuvir e ribavirina è nettamente superiore (95%) rispetto alla terapia standard (peginterferone e ribavirina) mentre nel genotipo 3 il tasso di risposta risulta inferiore (56%) rispetto alla terapia standard (63%).

Nel genotipo 2 viene confermata l’efficacia e superiorità di sofosbuvir e ribavirina anche nei pazienti con cirrosi

Tabella 3: Percentuali di SVR12 in base alla cirrosi e al genotipo nello studio FISSION

Genotipi 2,3 (Studio POSITRON)

Studio POSITRON, condotto su 278 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 che non potevano assumere o che non volevano sottoporsi a una terapia con interferone.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 settimane.

Il 16% era affetto da cirrosi, il 49% aveva HCV di genotipo 3. La percentuale di soggetti intolleranti, non eleggibili o non consenzienti al trattamento con interferone era rispettivamente, del 9%, 44% e 47%. La maggior parte dei soggetti non era mai stata trattata per l’HCV (81,3%).

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina somministrati per 12 settimane è stato confrontato con un trattamento a base di placebo.

Il tasso complessivo di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 78%.

Tabella 4: Percentuali di risposta nello studio POSITRON

Nel genotipo 2 viene confermata l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina anche nei pazienti con cirrosi

Tabella 5: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio POSITRON

Genotipi 2,3 (Studio FUSION)

Studio FUSION, condotto su 201 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 che non avevano risposto a una precedente terapia con interferone o che avevano avuto una recidiva

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 o 16 settimane.

Il 34% era affetto da cirrosi; il 63% aveva HCV di genotipo 3; il 75% aveva già presentato una recidiva.

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina è stato messo a confronto in due bracci con somministrazioni di 12 o 16 settimane.

Il tasso complessivo nei genotipi 2 e 3 di risposta sostenuta a 12 settimane della terapia sofosbuvir e ribavirina è stato del 50% mentre a 16 settimane è stato del 71%.

Risulta evidente la superiorità di efficacia nei trattamenti di 16 settimane, soprattutto nel genotipo 3.

Tabella 6: Percentuali di risposta nello studio FUSION

Anche la sottoanalisi evidenzia come il trattamento con 16 settimane sia più efficace nei pazienti con genotipo 3, con recidiva e non responder

Tabella 7: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio FUSION

Genotipi 2,3 (Studio VALENCE)

Studio VALENCE, condotto su 419 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 in pazienti mai trattati in precedenza o in soggetti che non hanno ottenuto una SVR con il trattamento precedente a base di interferone, inclusi i soggetti con cirrosi compensata

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 12 o 24 settimane.

Il 21% era affetto da cirrosi; il 78% aveva HCV di genotipo 3; il 65% aveva già presentato una recidiva.

Il trattamento con sofosbuvir e ribavirina è stato messo a confronto con un trattamento a base di placebo.

Il tasso complessivo di risposta nei genotipi 2 è stato del 93% con un trattamento di 12 settimane, e nel genotipo 3 del 84%.

Rispetto ad altri studi, nel genotipo 3 risulta evidente la superiorità ed efficacia nel trattamento di 24 settimane.

Tabella 8: Percentuali di risposta nello studio VALENCE

Nella sottoanalisi si conferma l’ottima performance del trattamento di 12 settimane di sofosbuvir e ribavirina nel genotipo 2 e nel genotipo 3 una sostanziale equivalenza di risultati rispetto alla terapia standard con 24 settimane di trattamento.

Tabella 9: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio VALENCE

Genotipi 2,3 (Studio LONESTAR-2)

Studio LONESTAR-2, condotto su 92 pazienti con HCV genotipo 2 e 3 in pazienti che avevano fallito un precedente trattamento.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a peg interferone e ribavirina per 12 settimane.

Circa il 50% % era affetto da cirrosi compensata.

Il tasso complessivo di risposta nei genotipi 2 è stato del 93% con un trattamento di 12 settimane, e nel genotipo 3 dell' 84%.

Rispetto ad altri studi, nel genotipo 3 risulta evidente la superiorità ed efficacia nel trattamento di 24 settimane.

Genotipo 2

Tabella 10

Genotipo 3

Tabella 11

Pazienti con co-infezione HCV/HIV (Studio PHOTON-1)

Studio PHOTON 1 condotto su 223 pazienti con co-infezione da HIV-1 di genotipo 1, 2, 3. I soggetti con genotipo 2 e 3 non avevano mai ricevuto un trattamento o erano stati precedentemente trattati, mentre i soggetti con genotipo 1 non avevano mai ricevuto un trattamento.

In questo studio, la durata del trattamento è stata di 12 settimane nei soggetti mai trattati con infezione da HCV di genotipo 2 o 3, e di 24 settimane nei soggetti precedentemente trattati, con infezione da HCV di genotipo 3, oltre che nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1.

I soggetti non erano stati sottoposti a terapia antiretrovirale e presentavano una conta di cellule CD4+ superiore a 500 cellule/mm3, oppure presentavano soppressione virologica di HIV-1 e una conta di cellule CD4+ superiore a 200 cellule/mm3. Il 95% dei pazienti riceveva una terapia antiretrovirale al momento dell’arruolamento nello studio.

I tassi di risposta (decisamente positivi) si equivalgono sostanzialmente a quelli dei pazienti con sola infezione da HCV.

Tabella 12: Percentuali di risposta nello studio PHOTON-1

Tabella 13: Percentuali di SVR12 per sottogruppi selezionati in base al genotipo nello studio PHOTON-1

NT= naive al trattamento; PT= precedentemente trattati

Pazienti in attesa di trapianto di fegato

Studio registrativo 2025 condotto su 61 pazienti inizialmente reclutati con infezione da HCV in attesa di trapianto di fegato. Tutti i pazienti erano affetti da carcinoma epatocellulare.

Lo scopo era determinare la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati prima del trapianto per prevenire una re-infezione post-trapianto da HCV.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per un massimo di 48 settimane, o fino al trapianto di fegato, a seconda di quale evento si fosse verificato prima.

Il punteggio MELD era ricompreso tra 6-14.

Di questi 61 soggetti, 44 sono stati sottoposti a trapianto di fegato dopo un massimo di 48 settimane di trattamento con sofosbuvir e ribavirina; 41 (93%) avevano livelli sierici di HCV-RNA inferiori ai limiti di rilevabilità (HCV RNA

In sostanza, al momento del trapianto il 93% dei pazienti era negativo. Nel post – trapianto il 62% è rimasto negativo.

Tabella 14: Risposta virologica post-trapianto in soggetti con HCV RNA

1. I soggetti valutabili sono, per definizione, coloro che hanno raggiunto l’intervallo di osservazione specificato al momento dell’analisi preliminare.
2. pTVR: risposta virologica post-trapianto (HCV RNA

Al momento del trapianto il 93% dei pazienti era negativo. Nel post – trapianto il 62% è rimasto negativo

Pazienti trapiantati di fegato con recidiva da HCV (Studio non registrativo)

Studio non registrativo su 40 pazienti trapiantati di fegato, con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di un regime terapeutico con sofosbuvir più ribavirina per 24 settimane nel trattamento della con recidiva da HCV di genotipo 1,3,4 nel post-trapianto di fegato.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 24 settimane.

I pazienti reclutati avevano grado di fibrosi variabile da F0 a F4 con punteggio MELD ricompreso tra 0-16. Il 40% dei pazienti avevano un grado di fibrosi F4 e l’88% era stato precedentemente trattato con altri farmaci anti-HCV.

La risposta virologica a 24 settimane post trattamento è stata complessivamente del 70%.

Pazienti con cirrosi in via di scompenso (Studio non registrativo)

Studio non registrativo (ancora in corso) condotto su 25 pazienti con cirrosi compensata e scompensata su pazienti con genotipo 1, 2, 3, 4.

Lo scopo era determinare la sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir e ribavirina somministrati in pazienti con ipertensione portale e cirrosi scompensata.

In questo studio, il sofosbuvir è stato associato a ribavirina per 24 settimane, ma il disegno dello studio prevede anche la somministrazione dei farmaci fino a 48 settimane.

I pazienti reclutati comprendevano sia pazienti con cirrosi compensata (CPT 5-6, A) che scompensata (CPT 7-9, B) con varici esofagee o gastriche ed un HVPG (gradiente di pressione venosa epatica) maggiore di 6 mm Hg. Valori MELD da 0-15.

Risultati preliminari in corso di trattamento (24 settimane) sono stati recentemente presentati al Congresso Europeo del fegato (EASL) a Londra, riportando tassi di risposta virologica on-treatment nel 100% dei pazienti con cirrosi compensata (CPT 5-6) e nel 93% dei pazienti con cirrosi scompensata (CPT 7-9).