cnl_21

Efficacia terapeutica nelle diverse tipologie di pazienti

Studi clinici in soggetti con infezione da virus dell’epatite C di genotipo 1. L’efficacia e la sicurezza di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinazione con dasabuvir con o senza ribavirina sono state valutate in sette studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi (Classe A secondo Child-Pugh), in oltre 2360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1.

Studio
Soggetti Trattati
Genotipo
Terapia
SAPPHIRE I 631 GT1 A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV
B: PLACEBO
PEARL III 419 GT1b A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV
B: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
PEARL IV 305 GT1a A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV
B: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
SAPPHIRE II 394 GT1 A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV
B: PLACEBO
PEARL II 179 GT1b A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV
B: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
TURQUOISE II 380 GT1 A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV – 12 SETTIMANE
B: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir + RBV – 24 SETTIMANE
TURQUOISE III 60 GT1b ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir – 12 SETTIMANE
AGATE I 180 GT4 A: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV – 12 SETTIMANE
B: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV – 16 SETTIMANE

Altri studi a supporto degli studi registrativi

GT1 – Studio TURQUOISE I
GT1 – Studio CORAL I
GT4 – Studio PEARL I
GT1 – Studio TOPAZ II

Genotipo 1, mai trattato (Studio SAPPHIRE I)

SAPPHIRE I è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto in 631 soggetti adulti mai curati al trattamento, con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, senza cirrosi. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir sono stati somministrati per 12 settimane di trattamento in associazione con ribavirina.

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha sperimentato un fallimento virologico in corso di trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto una recidiva.

Tabella 2: percentuali di risposta dello studio SAPPHIRE I

Esito del trattamento ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con RBV
per 12 settimane
n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 456/473 96,4 94,7 98,1
HCV genotipo 1A 308/322 95,7 93,4 97,9
HCV genotipo 1B 148/151 98,0 95,8 100,0
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 1/473 0,2
Recidiva2 7/463 1,5
Altro3 9/473 1,9

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)

Figura 2: Risultati dello studio SAPPHIRE I


Genotipo 1b, mai trattato (Studio PEARL III)

PEARL III è ì uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato, che è stato condotto in 419 soggetti adulti naïve al trattamento con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, senza cirrosi. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina per 12 settimane di trattamento.
In questo studio, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir senza ribavirina si è associato a tassi di SVR12 (100%) simili a quelli di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina (99,5%)

Tabella 3: percentuali di risposta dello studio PEARL III

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir per 12 settimane
Esito del trattamento con RBV senza RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 209/210 99,5 98, 6 100,0 209/209 100 98,2 100,0
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 1/210 0,5 0/209 0
Recidiva2 1/210 0 0/209 0
Altro3 1/210 0 0/209 0

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)

Figura 3: Risultati dello studio PEARL III


Genotipo 1a, mai trattato (Studio PEARL IV)

PEARL IV è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato, che è stato condotto in 305 adulti naïve al trattamento con infezione dal virus dell’epatite C cronica di genotipo 1a senza cirrosi. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:2 a ricevere ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina per 12 settimane di trattamento. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir senza ribavirina è stato non inferiore a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina

Tabella 4: percentuali di risposta dello studio PEARL IV

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir per 12 settimane
Esito del trattamento con RBV senza RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 97/100 97,0 93, 7 100,0 185/205 90,2 86, 2 94,3
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 1/100 1,0 6/205 2,9
Recidiva2 1/98 1,0 10/194 5,2
Altro3 1/100 1,0 4/205 2,0

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)

Figura 4: Risultati dello studio PEARL IV


Genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina (Studio SAPPHIRE II)

SAPPHIRE II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotto in 394 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, senza cirrosi, che non avevano ottenuto una SVR con un precedente trattamento con pegIFN/RBV. L’associazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina è stata somministrata per 12 settimane di trattamento. I soggetti randomizzati al braccio placebo hanno ricevuto il placebo per 12 settimane, seguito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir in associazione a ribavirina per 12 settimane

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b hanno mostrato una recidiva.

Tabella 5: percentuali di risposta dello studio SAPPHIRE II

Esito del trattamento ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con RBV
per 12 settimane
n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1 98,4
HCV genotipo 1A 166/173 96,0 93,0 98,9
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 83/87 95,4 91,0 99,8
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 36/36 100 100,0 100,0
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 47/50 94,0 87,4 100,0
HCV genotipo 1B 119/123 96,7 93,6 99,9
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 56/59 94,9 89,3 100,0
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 28/28 100 100,0 100,0
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 35/36 97,2 91,9 100,0
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 0/297 0
Recidiva2 7/293 2,4
Altro3 4/297 1,3

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)

Figura 5: Risultati dello studio SAPPHIRE II


Genotipo 1b, soggetti precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina (Studio PEARL II)

PEARL II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che è stato condotto in 179 soggetti adulti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1b, senza cirrosi, che non avevano ottenuto una SVR con un precedente trattamento con pegIFN/RBV. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina per 12 settimane di trattamento.
In questo studio, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir senza ribavirina si è associato a un tasso di SVR12 (100%) simile a quello di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina (97,7%).

Tabella 6: percentuali di risposta dello studio PEARL II

Esito del trattamento ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir per 12 settimane
con RBV senza RBV
n/N % 95% CI n/N % 95% CI
SVR12 complessiva 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 100,0
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 30/31 96,8 90,6, 100,0 32/32 100 89,3, 100,0
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 24/25 96,0 88,3, 100,0 26/26 100 87,1, 100,0
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 0/88 0 0/91 0
Recidiva2 0/88 0 0/91 0
Altro3 2/88 2,3 0/91 0

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)

Figura 6: Risultati dello studio PEARL II


Genotipo 1, soggetti con cirrosi compensata naïve al trattamento o precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina (Studio TURQUOISE II)

TURQUOISE II è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che è stato condotto in modo esclusivo in 380 soggetti con cirrosi compensata (Classe A secondo Child-Pugh) e infezione da HCV di genotipo 1, naïve al trattamento o che non avevano ottenuto una SVR con un precedente trattamento con pegIFN/RBV. L’associazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina è stata somministrata per 12 o 24 settimane di trattamento.

Tabella 7: percentuali di risposta dello studio TURQUOISE II

Esito del trattamento ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con RBV
12 settimane 24 settimane
n/N % CI1 n/N % CI1
SVR12 complessiva 191/208 91,8 87,6, 96,1 166/172 96,5 93,4, 99,6
HCV genotipo 1A 124/140 88,6 83,3, 93,8 115/121 95,0 91,2, 98,9
Naïve al trattamento 59/64 92,2 53/56 94,6
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 40/50 80,0 39/42 92,9
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 11/11 100 10/10 100
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 14/15 93,3 13/13 100
HCV genotipo 1B 67/68 98,5 95,7, 100 51/51 100 93,0, 100
Naïve al trattamento 22/22 100 18/18 100
Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 25/25 100 20/20 100
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV 6/7 85,7 3/3 100
Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV 14/14 100 10/10 100
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento2 1/208 0,5 3/172 1,7
Recidiva3 12/203 5,9 1/164 0,6
Altro4 4/208 1,9 2/172 1,21

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b).
  2. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  3. La recidiva è stata definita come valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione nel corso di almeno 11 o 22 settimane di trattamento per soggetti assegnati rispettivamente a 12 o 24 settimane di trattamento.
  4. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senza VF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12).

Figura 7: Risultati dello studio TURQUOISE II

Soggetti naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata (Studio TURQUOISE III)

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir senza ribavirina per 12 settimane 60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 8: Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE III

Caratteristiche

N=60

Età, mediana degli anni (intervallo) 60,5 (26-78)
Genere maschile, n (%) 37 (61)
Precedente trattamento per infezione da HCV:  
    naïve, n (%) 27 (45)
    Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55)
Valore basale di albumina, mediana g/L 40,0
    < 35, n (%) 10 (17)
    ≥ 35, n (%) 50 (83))
Valore basale della conta piastrinica, mediana (´ 109 /L) 132,0
    < 90, n (%) 13 (22)
    ³ 90, n (%) 47 (78

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici
Durata della risposta
Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.
Analisi dei dati aggregati di efficacia
Negli studi clinici di fase 3, 1075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) con infezione da HCV di genotipo 1 hanno ricevuto i dosaggi raccomandati. La Tabella mostra i tassi di SVR in questi soggetti. Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Figura 8: Tassi di SVR12

Inoltre, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato in soggetti con infezione da genotipo 1b negli studi clinici di fase 2 M13-393 (PEARL-I) e M12-536. PEARL I è stato condotto negli Stati Uniti e in Europa, M12-536 in Giappone. I soggetti precedentemente trattati erano prevalentemente null responder a pegIFN/RBV. Le dosi di ombitasvir, paritaprevir, ritonavir sono state di 25 mg, 150 mg, 100 mg una volta al giorno nello studio PEARL-I, mentre la dose di paritaprevir è stata di 100 mg o 150 mg nello studio M12-536. La durata di trattamento è stata di 12 settimane per i soggetti naïve alla terapia, di 12-24 settimane per i soggetti già precedentemente trattati e di 24 settimane per i soggetti con cirrosi. Complessivamente, 107 dei 113 soggetti senza cirrosi e 147 dei 155 soggetti con cirrosi hanno ottenuto una SVR12 dopo 12-24 settimane di trattamento. 53 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina e senza dasabuvir è stato valutato per 12 settimane in soggetti non cirrotici di genotipo 1 naïve al trattamento e precedentemente trattati in uno studio di fase 2 M11-652 (AVIATOR). Le dosi di paritaprevir erano 100 mg e 200 mg e di 25 mg per ombitasvir. Ribavirina è stata dosata in base al peso (1000 - 1200 mg al giorno). Nel complesso, 72 soggetti naive al trattamento su 79 (45 su 52 GT1a e 27 su 27 GT1b) e 40 soggetti precedentemente trattati su 45 (21 su 26 GT1a e 19 su 19 GT1b) hanno ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento. Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

Tabella 9: Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

Pazienti con Genotipo 4 e con cirrosi compensata (Studio AGATE-1)

In questo studio di fase 3, randomizzato, in aperto e condotto in diverse nazioni, è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di un regime a base di ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + ribavirina in pazienti con GT4 mai trattati o con precedente fallimento a terapie con peg-INF e RBV, oltre a 10 soggetti con precedente fallimento a terapie con sofosbuvir + RBV o sofosbuvir + peg-INF + RBV, e con cirrosi compensata.

Lo studio ha inoltre valutato l’efficacia e la sicurezza di un regime di 12 e di 16 settimane; i risultati dello studio sono mostrati nella figura che segue.

Nel complesso, dunque, lo studio ha mostrato che una terapia a base di ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + ribavirina è sicuro e ben tollerato e conduce ad alti tassi di SVR nei pazienti con e senza cirrosi compensata (97% e 96% rispettivamente). Inoltre, nessuna differenza statisticamente significativa è stata rilevata tra la terapia di 12 e 16 settimane.

Tabella 10: SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 4 con cirrosi compensata

  ombitasvir + paritaprevir + ritonavir con RBV
  12 settimane 16 settimane
SVR12 % (n/N) 97% (57/59) 98% (60/61)
Esito per i soggetti senza SVR12    
      Fallimento virologico in trattamento 2 (1/59) 0 (0/61)
      Recidiva post-trattamento 0 (0/57) 0 (0/59)
      Altro 2 (1/59) 2 (1/61)

Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Viekirax in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Genotipo 1, Studio clinico in soggetti con co-infezione da HCV (Studio TURQUOISE I)

In uno studio clinico in aperto (TURQUOISE I), la sicurezza e l’efficacia di 12 o 24 settimane di trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina sono state valutate in 63 soggetti con epatite C cronica di genotipo 1, coinfettati con HIV-1. per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con coinfezione HCV/HIV-1. I soggetti seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti- HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir o raltegravir, somministrati insieme a un backbone di tenofovir + emtricitabina o lamivudina.
Nello studio TURQUOISE I, i tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione HCV/HIV-1 sono stati coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV. Sette su 7 soggetti con infezione da genotipo 1b e 51 su 56 soggetti con infezione da genotipo 1a hanno ottenuto una SVR12. Cinque su 6 soggetti con cirrosi compensata in ciascun braccio hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 11: percentuali di risposta dello studio TURQUOISE I

Esito del trattamento Braccio A 12 settimane N = 31 Braccio B 24 settimane N = 32
SVR12, n/N (%) [95% CI] 29/31 (93,5) [79,3, 98,2] 29/32 (90,6) [75,8, 96,8]
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 0 1
Recidiva2 1 23
Altro4 1 0

CI = intervallo di confidenza, VF = fallimento virologico

  1. Il VF è stato definito come valore confermato di HCV ≥ 25 IU/mL dopo HCV RNA < 25 IU/mL durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 IU/mL o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definita come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 IU/mL post-trattamento prima o al raggiungimento diSVR12 nei soggetti conHCV RNA < 25 IU/mL all’ultima osservazione nelcorso di almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Questi fallimenti virologici sembrano essere stati provocati da una reinfezione in base alle analisi di campioni basali e dopo fallimento virologico.
  4. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senza VF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12).

Figura 8: Risultati dello studio TURQUOISE I


Genotipo 1, Studio clinico in soggetti trapiantati di fegato (Studio CORAL I)

Nello studio CORAL-I, la sicurezza e l’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con ribavirina sono state studiate per 24 settimane in 34 pazienti trapiantati di fegato con infezione da HCVdi genotipo 1, che al momento dell’arruolamento si trovavano ad almeno 12 mesi dal trapianto. La dose di ribavirina è stata lasciata a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti trattati con una dose iniziale compresa tra 600 e 800 mg al giorno e una dose giornaliera compresa tra 600 e 800 mg al termine del trattamento.
Sono stati arruolati 34 soggetti (29 con infezione da HCV di genotipo 1a e 5 con infezione da HCV di genotipo 1b) che non avevano ricevuto un trattamento per l’infezione da HCV dopo il trapianto e presentavano un punteggio METAVIR per la fibrosi pari a F2 o inferiore. Trentatré su 34 soggetti (97,1%) hanno ottenuto una SVR12 (96,6% nei soggetti con infezione da genotipo 1a e 100% nei soggetti con 52
infezione da genotipo 1b). Un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1a ha avuto una recidiva post-trattamento.

Figura 9: Risultati dello studio CORAL I


Genotipo 4, Studio clinico in soggetti mai trattati o precedentemente trattati con peginterferone+ ribavirina (Studio PEARL I)

PEARL-I è uno studio multicentrico globale, randomizzato, in aperto, che è stato condotto in 135 soggetti adulti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 4, senza cirrosi, naïve al trattamento o che non avevano ottenuto una SVR al precedente trattamento con pegINF/RBV. I soggetti naïve al trattamento sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 settimane di trattamento. I soggetti precedentemente trattati con pegIFN/RBV hanno ricevuto ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione a ribavirina per 12 settimane.

Tabella 12: percentuali di risposta dello studio PEARL I

ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* per 12 settimane
Esito del trattamento Naïve al trattamento
Naïve al
trattamento

Precedentemente trattati con pegINF + RBV
con RBV senza RBV con RBV
n/N % n/N % n/N %
SVR12 complessiva 42/42 100% 40/44 90,9% 49/49 100%
Outcome per i soggetti senza SVR12
VF in trattamento1 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0
Recidiva2 0/42 0 2/44 4,5% 0/49 0
Altro3 0/42 0 1/44 2,3% 0/49 0

VF = fallimento virologico

  1. Il VF in trattamento è stato definito come valore confermato di HCV RNA ≥ 25 UI/ml dopo un valore di HCV RNA < 25 IU/mL durante iltrattamento, aumento confermato di HCV RNA pari a 1 log10 IU/mL rispetto al nadir, o HCV RNA persistentemente ≥ 25 IU/mL con almeno 6 settimane di trattamento.
  2. La recidiva è stata definitacome valore confermato post-trattamento di HCV RNA ≥ 25 IU/mL prima o al raggiungimento dell’SVR12 nei soggetti con HCV RNA inferiore a 25 UI/mL all’ultima osservazione durante almeno 11 settimane di trattamento.
  3. Altro include i soggetti che non hanno raggiunto l’SVR12, ma senzaVF in trattamento o recidiva (ad es., valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12)
  4. * Compresse di ombitasvir, compresse di paritaprevir e capsule di ritonavir somministrate separatamente.

Figura 10: Risultati dello studio PEARL I


Genotipo 1, pazienti GT1 seguiti per 5 anni! (Studio TOPAZ-II)

Durante il recente congresso dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) tenutosi a San Francisco a fine novembre 2015 sono stati presentati i risultati preliminari dello studio TOPAZ-II che mostrano tassi di SVR12 (risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane dalla fine del trattamento) del 95% ed oltre dopo 12 (o 24) settimane di trattamento.

Lo studio di Fase 3b TOPAZ-II, è uno studio aperto, multicentrico, non randomizzato, di fase 3b, su pazienti adulti con infezione cronica da HCV di genotipo 1a e 1b, che verranno monitorati per 5 anni, condotto in circa 50 centri negli Stati Uniti. E’ attualemnte in corso, anche in Italia, l’arruolamento per uno studio analogo che verrà condotto solo in centri fuori dagli Stati Uniti e prende il nome di TOPAZ-1.

Negli USA è stato condotto su 615 pazienti (ed è tuttora in corso il monitoraggio post-SVR12), naive o con precedente fallimento terapeutico con INF e RBV (experienced), con cirrosi compensata e non cirrotici, con infezione da genotipo 1 (1a e 1b), che hanno ricevuto 12 (n=547) o 24 (n=68) settimane di OBV/PRT/r + DSV ± RBV secondo indicazioni da scheda tecnica del regime terapeutico.

I risultati dimostrano che il 95% dei pazienti arruolati nello studio TOPAZ-II (n=586/615) ha ottenuto la risposta virologica sostenuta a 12 settimane dalla fine del trattamento, dopo 12 o 24 settimane di trattamento, raggiungendo così uno degli endpoint secondari previsti nello studio e cioè confermare i dati di elevata risposta virologica già ottenuti con gli studi registrativi.

Di seguito si riportano alcuni “snapshot” dei risultati di risposta virologica, stratificati per diverse sottopopolazioni:

Figura 10-1: Nella popolazione ITT, il 95.3% (586/615; 95% CI 93.3, 96.7) dei pazienti ha raggiunto SVR12 con 12 o 24 settimane di trattamento con OBV/PTV/r +DSV ± RBV

Figura 10-2: i tassi di SVR12 sono stati del 97.3% (586/602; 95% CI 95.7, 98.4%) per la popolazione mITT

L’obiettivo dello studio multicentrico TOPAZ-II sarà quello di valutare l’impatto della risposta SVR12 sulla progressione della malattia epatica nel lungo periodo, ovvero cinque anni dopo la conclusione del trattamento, in una popolazione diversificata di pazienti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) di genotipo 1, con o senza cirrosi. In questo modo sarà possibile anche valutare l’eventuale ripresa della funzionalità epatica a lungo termine e valutare il rischio di progressione/involuzione di malattia epatica in pazienti virologicamente negativi.
Referenza: Neau R. AASLD 2015, Abs. 1065

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