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Indicazioni e controindicazioni

L’approvazione Europea

La Commissione Europea (EC) ha concesso l’autorizzazione (Gennaio 2015) per la commercializzazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir da usare in combinazione con altri medicinali per il trattamento di adulti con Epatite C cronica di genotipo 1 e 4. Inoltre, il 18/08/2016 la stessa commissione europea ha integrato le indicazioni terapeutiche iniziali in virtù di studi e risultati successivi. Indicazioni Terapeutiche C.E.

Leggi le indicazioni terapeutiche approvate (Tabella 1)

Indicazioni

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir è stato studiato per il trattamento dell’epatite cronica C in pazienti adulti con epatopatia compensata (inclusa la cirrosi), mai sottoposti al trattamento oppure pretrattati con duplice terapia.

Pertanto sono candidabili al trattamento:

Pazienti adulti con epatite cronica C con genotipo 1 e 4

    • che non si sono mai sottoposti a nessun trattamento antivirale (Pazienti Naive);
    • che si sono già sottoposti a uno o più trattamenti antivirali con interferone alfa (pegilato o non pegilato) singolarmente o in combinazione con ribavirina, che hanno avuto una recidiva della malattia (Relapser), che hanno risposto parzialmente (Partial Responder) o che non hanno risposto del tutto (Null Responder).

Tabella 1. Medicinale(i) raccomandato(i) in associazione e durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir in base alla popolazione di pazienti

Popolazione di pazienti Trattamento* Durata
Genotipo 1b
senza cirrosi o con cirrosi compensata
ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + dasabuvir

12 settimane

8 settimane possono essere prese in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo 1b non trattati in precedenza con fibrosi di intensità da minima a moderata**

Genotipo 1a
senza cirrosi
ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + dasabuvir 12 settimane
Genotipo 1a
con cirrosi compensata
ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + dasabuvir + ribavirina* 24 settimane
Genotipo 4
con e senza cirrosi compensata
ombitasvir + paritaprevir + ritonavir + ribavirina 12 settimane

* Nota: Seguire le raccomandazioni posologiche per il genotipo 1a nei pazienti con infezione da sottotipo non noto del genotipo 1 o con infezione da genotipo 1 misto.

** Durante la valutazione della gravità della malattia epatica tramite metodologie non invasive, la combinazione di biomarcatori del sangue o una combinazione della misurazione della rigidità epatica e dell’esame del sangue migliorano l’accuratezza e devono essere tenuti in considerazione in tutti i pazienti con fibrosi di intensità moderata prima del trattamento per 8 settimane.


Indicazioni (in Italia)

In quali pazienti è stato autorizzato l’utilizzo di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir in Italia

Il 23 Maggio 2015 AIFA (Agenzia Italiana del farmaco) ha autorizzato l’utilizzo di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir nel nostro Paese, e la conseguente rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale solo per alcune categorie di pazienti.

ATTENZIONE: L’accesso a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir sarà per ora limitato ad alcune categorie di pazienti ben definite. Di seguito sono riportate le tipologie dei pazienti candidabili al trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir nell'ordine progressivo di priorità in base all'urgenza clinica definita dalla Commissione Tecnico Scientifica dell'AIFA secondo le indicazioni del Tavolo tecnico AIFA sull'Epatite C.

In Italia sono candidabili al trattamento:

  1. Pazienti con cirrosi in classe di e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.
  2. Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.
  3. Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B).
  4. METAVIR ≥3 (o corrispondente ).
  5. In lista per trapianto di fegato con cirrosi e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilita di una attesa in lista di almeno 2 mesi.
  6. Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione

Quale relazione esiste tra le scale Metavir, Ishak e Fibroscan?

Semplifichiamo ed illustriamo nella tabella che segue le corrispondenze tra queste tre scale di misurazione del grado di fibrosi, cioè la gravità della malattia.
I valori della scale Metavir e Ishak si ottengono attraverso una biopsia epatica, mentre il Fibroscan è un esame più semplice, paragonabile ad una ecografia.
I valori evidenziati in giallo sono quelli corrispondenti ai criteri di accesso alle terapie.

METAVIR (con biopsia) ISHAK (con biopsia) FIBROSCAN*
F0 S0 < 5 kPa
F1 S1 < 7 kPa
F2 S2, S3 Fino a 9.9 kPa
F3 S4, S5 ≥ 10 kPa
F4 S6 ≥ 13 kPa

*Allo stato attuale solo i pazienti con punteggio pari o superiore a 10 Kilopascal possono accedere alle nuove terapie ad esclusione dei pazienti trapiantati non di fegato, dei pazienti trapiantati di fegato e con gravi manifestazioni extraepatiche che possono accedere indipendentemente dallo stadio di fibrosi.


Trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir in gruppi di pazienti particolari

Co-infezione da HIV-1
Seguire le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 1. Per le raccomandazioni posologiche relative agli agenti antivirali anti-HIV, fare riferimento ai paragrafi 4.4 (Trattamento dei pazienti con coinfezione da HIV) e 4.5. Vedere il paragrafo 5.1 per informazioni aggiuntive.

Pazienti trapiantati di fegato
Si raccomanda un trattamento di associazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir con ribavirina di durata pari a 24 settimane nei pazienti trapiantati di fegato con infezione da HCV di genotipo 1. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione con ribavirina è raccomandato nell’infezione di genotipo 4. Può essere appropriato l’impiego di una dose iniziale ridotta di ribavirina. Nello studio su pazienti dopo trapianto di fegato, il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto una dose giornaliera compresa tra 600 e 800 mg.

Anziani
Un aggiustamento della dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir nei pazienti anziani non è giustificato.

Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata, grave o malattia renale allo stadio terminale in dialisi, non è necessario alcun aggiustamento della dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir.

Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh). Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C secondo Child-Pugh).

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

  • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
  • Pazienti con compromissione epatica grave (Classe C secondo Child-Pugh)

Impiego di medicinali contenenti etinilestradiolo quali la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi.

I medicinali la cui eliminazione è altamente dipendente dal CYP3A (citocromo: I citocromi sono proteine vettori di elettroni che permettono l'utilizzo dell'ossigeno a livello cellulare) e per i quali elevati livelli plasmatici sono associati a eventi gravi non devono essere co-somministrati con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir. Alcuni esempi di tali medicinali sono elencati sotto.

Substrati del CYP3A4:

  • alfuzosina cloridrato
  • amiodarone
  • astemizolo, terfenadina
  • cisapride
  • colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica
  • ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergometrina
  • acido fusidico
  • lovastatina, simvastatina, atorvastatina
  • midazolam per uso orale, triazolam
  • pimozide
  • quetiapina
  • chinidina
  • salmeterolo
  • sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare)
  • ticagrelor

Si prevede che la co-somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici forti o moderati riduca le concentrazioni plasmatiche di ombitasvir, paritaprevir e ritonavir e il loro effetto terapeutico; tale co-somministrazione deve essere evitata. Esempi di induttori enzimatici forti o moderati controindicati sono elencati sotto.

Induttori enzimatici:

  • carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale
  • efavirenz, nevirapina, etravirina
  • enzalutamide
  • mitotane
  • rifampicina
  • erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Si prevede che la co-somministrazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir con medicinali che sono forti inibitori del CYP3A4 aumenti le concentrazioni plasmatiche di paritaprevir e non devono essere co-somministrati con Viekirax. Esempi di induttori forti del CYP3A4 controindicati sono elencati sotto.

Inibitori del CYP3A4:

  • cobicistat
  • indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
  • itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo
  • claritromicina, telitromicina
  • conivaptan

Avvertenze speciali e Precauzioni d’impiego

Avvertenze generali
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non è raccomandato per la somministrazione in monoterapia e deve essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C.

Rischio di scompenso epatico e insufficienza epatica in pazienti con cirrosi
Lo scompenso epatico e l’insufficienza epatica, inclusi il trapianto di fegato o gli esiti fatali, sono stati riportati successivamente all’immissione in commercio in pazienti trattati con Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con o senza ribavirina. La maggior parte dei pazienti, che ha manifestato tali esiti gravi, presentava evidenza di cirrosi avanzata o scompensata prima di iniziare la terapia. Sebbene a causa della malattia epatica avanzata di base sia difficile determinarne la causalità, non è possibile escludere un potenziale rischio. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B secondo Child-Pugh). Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C secondo Child-Pugh).
Per i pazienti con cirrosi:

  • Monitorare i segni e sintomi clinici di scompenso epatico (come ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici).
  • Le analisi di laboratorio sulla funzione epatica, compresi i livelli della bilirubina diretta, devono essere eseguite al basale, entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, successivamente, laddove clinicamente indicato.
  • Interrompere il trattamento nei pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico.

Aumento dei livelli di ALT
Nel corso degli studi clinici con Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, innalzamenti transitori di ALT a livelli fino a 5 volte superiori il limite superiore di normalità si sono verificati in circa l’1% dei soggetti (35 su 3039). Gli aumenti dei livelli di ALT sono stati asintomatici e si sono verificati in genere nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, senza innalzamenti concomitanti della bilirubina, scendendo entro circa due settimane dall’esordio con la prosecuzione della somministrazione di Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina.
Questi aumenti dei livelli di ALT sono stati significativamente più frequenti nel sottogruppo dei soggetti che stava utilizzando medicinali contenenti etinilestradiolo, quali contraccettivi orali di tipo combinato o anelli vaginali contraccettivi (6 soggetti su 25). Al contrario, il tasso di aumento dei livelli di ALT in soggetti che utilizzavano altri tipi di estrogeni, come quelli tipicamente impiegati nella terapia ormonale sostitutiva (ad es., estradiolo per uso orale e topico ed estrogeni coniugati), è stato simile al tasso osservato in soggetti che non stavano assumendo prodotti contenenti estrogeni (circa l’1% in ciascun gruppo). I pazienti che stanno assumendo medicinali contenenti etinilestradiolo (ovvero, la maggior parte dei contraccettivi orali di tipo combinato o degli anelli vaginali contraccettivi) devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad es., contraccezione con solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir. Sebbene gli aumenti dei livelli di ALT associati a Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir siano stati asintomatici, i pazienti devono porre attenzione ai primi segnali di infiammazione del fegato, quali affaticamento, debolezza, mancanza di appetito, nausea e vomito, così come a segni più tardivi come ittero e ipocolia (colore chiaro delle feci), e a consultare il prima possibile un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Non è necessario un monitoraggio di routine degli enzimi epatici. L’interruzione precoce può condurre a resistenza farmacologica, ma le implicazioni per la terapia successiva non sono note.

Gravidanza e uso concomitante di ribavirina
Quando ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir sono impiegati in associazione a ribavirina, le donne potenzialmente fertili o i loro partner maschili devono utilizzare una forma efficace di contraccezione durante e per 6 mesi dopo la fine del trattamento, come raccomandato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per informazioni aggiuntive.

Attività specifica per genotipo
L’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir non è stata stabilita in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6; pertanto non deve essere usato per trattare pazienti infetti con questi genotipi.

Co-somministrazione con altri antivirali ad azione diretta nei confronti dell’HCV
La sicurezza e l’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state stabilite in associazione con dasabuvir e/o ribavirina. La somministrazione in associazione con altri antivirali non è stata studiata e quindi non può essere raccomandata.

Ri-trattamento
L’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in pazienti precedentemente esposti a medicinali delle stesse classi (inibitori di NS3/4A o NS5A) non è stata dimostrata.

Uso con glucocorticoidimetabolizzati dal CYP3A (ad es., fluticasone)
È necessario prestare cautela quando ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir viene somministrato con fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4. L’uso concomitante di glucocorticoidi per via inalatoria metabolizzati dal CYP3A può aumentare l’esposizione sistemica ai glucocorticoidi, e sono stati riportati casi di sindrome di Cushing e successiva soppressione surrenalica con regimi contenenti ritonavir. L’uso concomitante di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir e glucocorticoidi, in particolare per periodi di tempo prolungati, deve essere iniziato solo se i potenziali benefici del trattamento superano i rischi di effetti sistemici corticosteroidei.

Uso con colchicina
L’interazione tra ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e colchicina non è stata valutata. Nei pazienti con funzione renale o epatica nella norma, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne la somministrazione nel caso in cui sia richiesto un trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, l’uso di colchicina in concomitanza a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir è controindicato.

Uso con statine
Simvastatina, lovastatina e atorvastatina sono controindicate.

Rosuvastatina
Si prevede che ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con dasabuvir aumenti l’esposizione a rosuvastatina di oltre 3 volte. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con rosuvastatina, la dose giornaliera massima raccomandata deve essere pari a 5 mg. L’aumento dell’esposizione a rosuvastatina quando associata con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza dasabuvir è meno pronunciato. In tale associazione, la dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 10 mg.

Pitavastatina e fluvastatina
Le interazioni tra pitavastatina e fluvastatina e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non sono state studiate. Teoricamente, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir dovrebbe aumentare l’esposizione a pitavastatina e fluvastatina. Una sospensione temporanea dell’assunzione di pitavastatina/fluvastatina è raccomandata per la durata del trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a una dose ridotta di pravastatina/rosuvastatina.

Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV
Ritonavir a bassa dose, che è un componente della combinazione a dose fissa di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, può indurre una resistenza agli inibitori delle proteasi (protease inhibitors, PI) nei pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale. I pazienti con co-infezione da HIV che non stanno ricevendo una terapia antiretrovirale soppressiva non devono essere trattati con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La possibilità di interazioni farmacologiche deve essere presa in attenta considerazione nel contesto della co-infezione da HIV. Atazanavir può essere impiegato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, se somministrato contemporaneamente. È importante osservare che atazanavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L’associazione causa un aumento del rischio di iperbilirubinemia (incluso ittero sclerale), soprattutto quando il regime di trattamento dell’epatite C comprende la ribavirina. Darunavir, alla dose di 800 mg una volta al giorno, se somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, può essere usato in assenza di resistenza estesa ai PI (riduzione dell’esposizione a darunavir). È importante osservare che darunavir deve essere assunto senza ritonavir, poiché ritonavir 100 mg una volta al giorno è fornito come componente di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La somministrazione di inibitori delle proteasi dell’HIV diversi da atazanavir e darunavir (ad es., indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’esposizione a raltegravir aumenta in modo rilevante (di 2 volte). L’associazione non era legata ad alcun problema particolare di sicurezza in un gruppo limitato di pazienti trattati per 12-24 settimane. L’esposizione a rilpivirina aumenta in modo rilevante (di 3 volte) quando rilpivirina viene somministrata in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con conseguente possibilità di un prolungamento del QT. Se viene aggiunto un inibitore delle proteasi dell’HIV (atazanavir, darunavir), l’esposizione a rilpivirina può ulteriormente aumentare, pertanto tale aggiunta non è raccomandata. Rilpivirina deve essere impiegata con cautela, nel contesto di un monitoraggio ECG ripetuto. Gli di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) diversi da rilpivirina (efavirenz, etravirina e nevirapina) sono controindicati.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)
La sicurezza e l’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir non sono state stabilite in pazienti con co-infezione HCV/HBV.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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